BOTOX Effekter på sværhedsgrad og modtagelighed for anfald

Mål:

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme, om BOTOX-injektioner i hovedbunden hæver krampetærsklen, således at fokale anfald er mindre tilbøjelige til at forekomme og mindre tilbøjelige til at generalisere.

Mål:

1. For at teste, om BOTOX-injektioner i hovedbunden mindsker anfaldsfrekvensen eller sværhedsgraden af ​​anfald. Dette mål vil blive testet ved hjælp af en prospektiv klinisk observation hos patienter med fokal epilepsi (se definitioner nedenfor)
2. For at teste, om kvantitative mål for anfaldsfølsomhed (kortikal excitabilitet) ændres ved BOTOX-injektioner i hovedbunden. Dette mål vil blive testet ved hjælp af 24-timers ambulatorisk EEG-optagelse i hovedbunden og transkraniel magnetisk stimulering (TMS) med samtidig EEG/EMG, et ikke-invasivt værktøj til at måle kortikal excitabilitet (Tsuboyama et al 2019).

Præcisering af terminologi:

• Fokale anfald er anfald, der opstår i et område af hjernen.
• Fokale anfald med nedsat bevidsthed er anfald, der opstår i et område af hjernen og ofte spredes til områder forbundet med bevidst oplevelse (dvs. er forbundet med ændring af bevidsthed).
• Fokale til bilaterale toniske kloniske anfald er anfald, der opstår i en hjerneregion og spredes til hele forhjernen, bilateralt og viser sig som en kramper.
• Primære generaliserede anfald er anfald, der opstår samtidigt i begge hemisfærer.

Overordnet undersøgelsesdesign:

I et enkelt-center åbent studie vil patienter med farmako-resistent fokal epilepsi gennemgå 8-ugers anfaldsmonitorering og baseline 24-timers ambulant EEG og TMS-EEG-EMG. Denne periode vil finde sted mellem dag 1 og dag 59 (se flowchart). Hver patient vil derefter blive injiceret med BOTOX (145 enheder) i henhold til det FDA-godkendte paradigme til behandling af migræne, plus injektioner langs den sagittale sutur. Anfaldsdagbog vil blive ført under undersøgelsens varighed. EEG og TMS-EEG-EMG vil blive gentaget i 21 dage, hvor BOTOX-effekterne sædvanligvis begynder, og 8 uger efter injektionen, hvor BOTOX-effekten normalt er på deres højeste. Data vil derefter blive analyseret for at måle BOTOX antiepileptisk kapacitet.

Screenings- og tilmeldingsperiode (1 personligt besøg):

Deltagerne vil i første omgang blive screenet personligt, og der vil blive indhentet skriftligt samtykke. Screeningen vil omfatte en gennemgang af medicinsk, kirurgisk og anfaldshistorie og aktuel medicingennemgang. De vil få instruktion i at føre en daglig anfaldsdagbog i 8 uger for at fange deres baseline anfaldshyppighed. Hvis hyppigheden er mindre end et gennemsnit på 3 anfald/måned, eller hvis der sker en ændring i deres anfaldsmedicin, vil deltageren blive udelukket på det tidspunkt. På grund af variation i anfaldshyppighed kan baseline-overvågningsperioden for anfald forlænges op til yderligere 4 uger.

Baseline og opfølgende EEG og TMS med EEG-vurderinger (2 besøg på hvert tidspunkt - 6 besøg i alt):

Når deltageren er fuldt screenet, kommer de til BIDMC for at blive sat op med et 24 timers ambulant EEG. Et andet studiebesøg vil omfatte TMS med EEG-test (detaljer angivet nedenfor i "Procedurer"). Hvis en deltager udelukker at være TMS-kvalificeret, vil deltageren stadig være inkluderet, og dette besøg vil ikke finde sted. Disse vurderinger vil blive gentaget 21 og 56 dage (+/- 5 dage) efter Botox-injektionen. Neuro QOL-spørgeskemaer vil blive udfyldt ved baseline, 56 uger efter Botox og det sidste besøg.

PROCEDURER:

-Botulinum A-toksininjektion: Vil følge FDA-godkendte retningslinjer for behandling af kronisk migræne. Følgende ændringer er planlagt: (a) Enheder i alt 145 i stedet for 155. (b) Antal injektionssteder 29 i stedet for 31. (c) de 6 injektionssteder i trapezius-musklen vil blive elimineret, da de er irrelevante for vores forsøg på at reducere anfald. I stedet vil der blive foretaget 4 injektioner subkutant langs den superior sagittale sutur (se figurerne nedenfor), hvor der ikke eksisterer muskler, og dermed ingen muskelsvaghed er sandsynlig. Denne dosis (145 enheder) er et godt stykke under de FDA-godkendte retningslinjer for sikkerhed for unge og voksne (ikke mere end 10 enheder/kg eller i alt 340 enheder).

Botox-injektioner vil finde sted i BIDMC Headache Clinic, som er en del af Arnold Pain center på 1 Brookline Place. Injektioner vil blive administreret af Dr. Sait Ashina, direktøren for hovedpineklinikken.

EEG: 24-timers ambulant EEG med 10-20 internationalt system af elektrodeplacering vil blive opnået på tre tidspunkter: (1) 1-4 uger før BOTOX-injektioner, (2) 21 dage/3 uger (+/- 5 dage) ) efter BOTOX-injektioner, (3) 56 dage/8 uger (+/- 5 dage) efter BOTOX-injektion.

TMS: TMS-afledte målinger vil blive opnået på de samme tre tidspunkter som EEG: (1) 1-4 uger før BOTOX-injektioner, (2) 21 dage/3 uger (+/- 5 dage) efter BOTOX-injektioner, ( 3) 56 dage/8 uger (+/- 5 dage) efter BOTOX-injektion. TMS er en sikker, ikke-invasiv metode til fokal kortikal stimulering, der bruges til at måle forholdet mellem kortikal excitation/hæmning (E:I). Et magnetfelt genereres af en kraftig ekstrakraniel magnet, der inducerer intrakranielle elektriske strømme over stimulationens brændområde. Når det kobles med overflade-EMG-elektroder (TMS-EMG), kan output fra stimulering over den motoriske cortex måles som et motorisk fremkaldt potentiale (MEP) fra en målmuskel (oftest abductor pollicis brevis, APB).

Alle TMS-EMG-EEG-sessioner vil være identiske. Forsøgspersonerne vil blive sat op i en stol med en EEG-hætte og med EMG-elektroder placeret på begge hænder til opsamling af MEP'er under stimulering over de bilaterale motoriske cortex (M1). EEG-hætten og elektromyografi (EMG) elektroderne vil forblive på plads under hele TMS-sessionen. Sessionen vil omfatte hviletilstand EEG-målinger; bestemmelse af motorisk tærskel og input-output kurve, kortikal tavs periode, enkelt puls og parret puls TMS-EEG i op til 8 hjerneområder (venstre og højre frontallapper, venstre og højre motoriske cortex, venstre og højre parietallapper og venstre og højre occipitallapp). Hvert individ vil gennemgå simuleret stimulering for at kontrollere for uspecifikke effekter, såsom det auditive fremkaldte potentiale. Den samlede varighed af sessionen vil være cirka 4-5 timer.

Anfaldssporing:

Alle forsøgspersoner og familier vil bruge en digital anfaldsdagbog (seizuretracker.com), men med mulighed for i stedet at bruge papirdagbøger, hvis de foretrækker det. Færdighed i vedligeholdelse af anfaldsdagbog vil blive bekræftet af undersøgelsens personale i løbet af screeningsperioden. Studiepersonale kan ringe til deltageren for at minde dem om at udfylde deres dagbogsoptegnelser og/eller for at genopdrage deltageren i at vedligeholde dagbogen. Anfaldsdokumentation (hyppighed, sværhedsgrad, grov beskrivelse) vil blive opbevaret i 8 uger før og 12 uger efter BOTOX-injektioner.

Hvis deltagerne vælger at bruge den digitale anfaldsdagbog, vil de blive bedt om at dele deres oplysninger med undersøgelsesteamet via Valet-systemet, ved at udskrive rapporter fra SeizureTracker eller ved visuelt og mundtligt (via telefonopkald check-ins) at dele de oplysninger, som de har dokumenteret i deres dagbog, ligesom de ville, hvis de vælger at føre en papirdagbog. Det er ikke muligt at downloade data fra Valet-systemet - studieholdet vil nedskrive og/eller direkte indtaste REDCap de detaljer, som deltageren deler vedrørende deres dagbog. Det er værd at bemærke, at SeizureTracker er en meget almindelig app, som patienter med epilepsi rutinemæssigt bruger og er fortrolige med. Deltagere, der vælger at tilslutte sig seizuretracker for at føre deres dagbog for undersøgelsen, vil blive rådet til ikke at bruge Alexa-funktionen og vil blive bedt om nøje at gennemgå de funktioner, som de kan fravælge sammen med vilkår og betingelser for brugere. Der er deltagere, som muligvis allerede bruger seizuretracker, inden de deltager i undersøgelsen, og derfor vil de allerede have truffet deres personlige valg med hensyn til brugen af ​​programmet. Endelig vil deltagerne have mulighed for at fortsætte eller lukke deres konto ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Undersøgelsespersonale vil tjekke anfaldsdagbogen ugentligt for at notere frekvensen sammenlignet med baseline. Hvis en deltager har en stigning i anfaldshyppigheden på eller over 100 % fra baseline over 4 uger, vil undersøgelseslægen gennemgå anfaldssporingen og dagbogen, tale med deltageren og, efter klinikerens vurdering, kan henvise deltageren til deres udbyder for opfølgning. Tidsrammen på 4 uger skal tage højde for en patientpopulation, der har hyppige anfald og kan opleve klynger af anfald og/eller kan have stressende tilstande/triggere, der midlertidigt kan øge anfaldshyppigheden. Derudover vil undersøgelsesteamet (inklusive undersøgelseslægen/epileptologen) gennemgå anfaldsfrekvensen/dagbogen for alle post-Botox-injektionsdeltagere på en ugentlig basis for at identificere, om en deltager er på vej i denne retning, så undersøgelseslægen kan lave en vurdering, hvis der er en klinisk bekymring/behov for yderligere at gennemgå deltagerens status på noget tidspunkt.

Neuro-QOL:

Deltagerne vil blive bedt om at udfylde komponenter af den standardiserede Neuro Quality of Life-vurdering, et selvrapporteringsværktøj, der bruges til at måle sundhedsrelateret livskvalitet i en lang række neurologiske lidelser. Deltagerne bliver bedt om at score deres svar på prompter på en skala fra 1-5. Følgende komponenter vil blive brugt i denne undersøgelse (kopier af skalaerne er vedlagt): Evne til at deltage i sociale roller, angst, depression, følelsesmæssig og adfærdsmæssig dyskontrol, træthed, positiv påvirkning og trivsel, stigma, tilfredshed med sociale roller og Aktiviteter og kognitiv funktion.