Effetti del BOTOX sulla gravità e suscettibilità delle crisi

Obiettivi:

Lo scopo di questo studio è determinare se le iniezioni di BOTOX nel cuoio capelluto aumentano la soglia convulsiva in modo tale che le convulsioni focali abbiano meno probabilità di verificarsi e meno probabilità di generalizzare.

Obiettivi:

1. Per verificare se le iniezioni di BOTOX nel cuoio capelluto mitigano la frequenza o la gravità delle crisi. Questo obiettivo sarà testato utilizzando un'osservazione clinica prospettica in pazienti con epilessia focale (vedere le definizioni di seguito)
2. Per verificare se le misure quantitative della suscettibilità alle convulsioni (eccitabilità corticale) sono alterate dalle iniezioni di BOTOX nel cuoio capelluto. Questo obiettivo sarà testato utilizzando la registrazione EEG ambulatoriale del cuoio capelluto 24 ore su 24 e la stimolazione magnetica transcranica (TMS) con EEG/EMG simultanei, uno strumento non invasivo per misurare l'eccitabilità corticale (Tsuboyama et al 2019).

Chiarimento della terminologia:

• Le convulsioni focali sono convulsioni che insorgono in un'area del cervello.
• Le crisi focali con alterazione della consapevolezza sono crisi che insorgono in un'area del cervello e spesso si diffondono in aree associate all'esperienza cosciente (cioè sono associate all'alterazione della consapevolezza).
• Le crisi tonico-cloniche da focali a bilaterali sono crisi che insorgono in una regione del cervello e si diffondono all'intero cervello anteriore, bilateralmente e si manifestano come convulsioni.
• Le crisi generalizzate primarie sono crisi che insorgono simultaneamente in entrambi gli emisferi.

Disegno generale dello studio:

In uno studio in aperto a centro singolo, i pazienti con epilessia focale farmacoresistente saranno sottoposti a monitoraggio delle crisi di 8 settimane e EEG ambulatoriale di 24 ore al basale e TMS-EEG-EMG. Questo periodo avrà luogo tra il giorno 1 e il giorno 59 (vedi diagramma di flusso). Ad ogni paziente verrà quindi iniettato BOTOX (145 unità) secondo il paradigma approvato dalla FDA per il trattamento dell'emicrania, più iniezioni lungo la sutura sagittale. Il diario delle crisi verrà mantenuto per tutta la durata dello studio. EEG e TMS-EEG-EMG saranno ripetuti 21 giorni, quando di solito iniziano gli effetti del BOTOX, e 8 settimane dopo l'iniezione, quando l'effetto del BOTOX è solitamente al massimo. I dati verranno quindi analizzati per misurare la capacità antiepilettica di BOTOX.

Periodo di screening e iscrizione (1 visita di persona):

I partecipanti saranno inizialmente sottoposti a screening di persona e verrà ottenuto il consenso scritto. Lo screening includerà una revisione della storia medica, chirurgica e delle convulsioni e l'attuale revisione dei farmaci. Verranno fornite loro istruzioni su come mantenere un diario giornaliero delle crisi per 8 settimane al fine di acquisire la frequenza delle crisi al basale. Se la frequenza è inferiore a una media di 3 crisi al mese o se c'è un cambiamento nel loro farmaco per le crisi, il partecipante sarà escluso in quel momento. A causa della variabilità nella frequenza delle crisi, il periodo di monitoraggio delle crisi al basale può essere esteso fino a ulteriori 4 settimane.

EEG e TMS di riferimento e di follow-up con valutazioni EEG (2 visite in ciascun punto temporale - 6 visite totali):

Una volta che il partecipante è stato completamente selezionato, verrà al BIDMC per essere allestito con un EEG ambulatoriale di 24 ore. Una seconda visita di studio includerà il TMS con test EEG (dettagli forniti di seguito in "Procedure"). Se un partecipante esclude l'idoneità TMS, il partecipante sarà comunque incluso e questa visita non avrà luogo. Queste valutazioni verranno ripetute 21 e 56 giorni (+/- 5 giorni) dopo l'iniezione di Botox. I questionari Neuro QOL saranno completati al basale, 56 settimane dopo Botox e la visita finale.

PROCEDURE:

-Iniezione di tossina botulinica A: seguirà le linee guida approvate dalla FDA per il trattamento dell'emicrania cronica. Sono previste le seguenti modifiche: (a) Totale unità 145 anziché 155. (b) Numero di siti di iniezione 29 anziché 31. (c) i 6 siti di iniezione nel muscolo trapezio saranno eliminati poiché sono irrilevanti per il nostro tentativo di ridurre gli eventi convulsivi. Verranno invece effettuate 4 iniezioni sottocutanee lungo la sutura sagittale superiore (vedi figure sotto), dove non esistono muscoli e quindi non è probabile alcuna debolezza muscolare. Questa dose (145 Unità) è ben al di sotto della linea guida approvata dalla FDA sulla sicurezza per adolescenti e adulti (non più di 10 Unità/Kg o un totale di 340 Unità).

Le iniezioni di Botox si svolgeranno presso la BIDMC Headache Clinic, che fa parte del centro Arnold Pain in 1 Brookline Place. Le iniezioni saranno somministrate dal dottor Sait Ashina, il direttore della clinica per il mal di testa.

EEG: EEG ambulatoriale di 24 ore con 10-20 sistema internazionale di posizionamento degli elettrodi sarà ottenuto in tre punti temporali: (1) 1-4 settimane prima delle iniezioni di BOTOX, (2) 21 giorni/3 settimane (+/- 5 giorni ) dopo le iniezioni di BOTOX, (3) 56 giorni/8 settimane (+/- 5 giorni) dopo l'iniezione di BOTOX.

TMS: le metriche derivate da TMS saranno ottenute negli stessi tre punti temporali dell'EEG: (1) 1-4 settimane prima delle iniezioni di BOTOX, (2) 21 giorni/3 settimane (+/- 5 giorni) dopo le iniezioni di BOTOX, ( 3) 56 giorni/8 settimane (+/- 5 giorni) dopo l'iniezione di BOTOX. La TMS è un metodo sicuro e non invasivo di stimolazione corticale focale utilizzato per misurare il rapporto eccitazione/inibizione corticale (E:I). Un campo magnetico è generato da un potente magnete extracranico che induce correnti elettriche intracraniche sulla regione focale di stimolazione. Se accoppiato con elettrodi EMG di superficie (TMS-EMG), l'output risultante dalla stimolazione sulla corteccia motoria può essere misurato come potenziale evocato motorio (MEP) da un muscolo bersaglio (il più delle volte l'abduttore breve del pollice, APB).

Tutte le sessioni TMS-EMG-EEG saranno identiche. I soggetti saranno sistemati su una sedia con un cappuccio EEG e con elettrodi EMG posizionati su entrambe le mani per la raccolta di MEP durante la stimolazione sulle cortecce motorie bilaterali (M1). Il cappuccio EEG e gli elettrodi elettromiografici (EMG) rimarranno in posizione per tutta la sessione TMS. La sessione includerà misurazioni EEG a riposo; determinazione della soglia motoria e della curva input-output, periodo di silenzio corticale, impulso singolo e impulso TMS-EEG accoppiato in un massimo di 8 regioni cerebrali (lobi frontali sinistro e destro, corteccia motoria sinistra e destra, lobi parietali sinistro e destro e lobi parietali sinistro e destro e lobi occipitali destri). Ogni soggetto subirà una finta stimolazione per controllare gli effetti non specifici, come il potenziale evocato uditivo. Il tempo totale della sessione sarà di circa 4-5 ore.

Monitoraggio dei sequestri:

Tutti i soggetti e le famiglie utilizzeranno un diario digitale delle crisi (seizuretracker.com), ma con la possibilità di utilizzare le agende cartacee, se lo preferiscono. La competenza nella manutenzione del diario delle crisi sarà confermata dal personale dello studio durante il periodo di screening. Il personale dello studio può chiamare il partecipante per ricordargli di completare le annotazioni del diario e/o per rieducare il partecipante in merito alla manutenzione del diario. La documentazione sulle crisi (frequenza, gravità, descrizione grossolana) sarà conservata per 8 settimane prima e 12 settimane dopo le iniezioni di BOTOX.

Se i partecipanti scelgono di utilizzare il diario digitale delle crisi, verrà chiesto loro di condividere le proprie informazioni con il team di studio tramite il sistema Valet, stampando rapporti da SeizureTracker o condividendo visivamente e verbalmente (tramite telefonate) le informazioni che hanno hanno documentato nel loro diario, proprio come farebbero se scegliessero di tenere un diario cartaceo. Non è possibile scaricare i dati dal sistema Valet: il team di studio annoterà e/o inserirà direttamente in REDCap i dettagli che il partecipante condivide in merito al proprio diario. Da notare che SeizureTracker è un'app molto comune che i pazienti con epilessia usano abitualmente e con cui hanno familiarità. Ai partecipanti che scelgono di unirsi a sequestrotracker per mantenere il proprio diario per lo studio verrà consigliato di non utilizzare la funzione Alexa e verrà chiesto di rivedere attentamente le funzionalità che possono disattivare insieme ai Termini e condizioni per gli utenti. Ci sono partecipanti che potrebbero già utilizzare sequestro tracker prima di impegnarsi nello studio, pertanto, avranno già fatto le loro scelte personali in merito all'uso del programma. Infine, i partecipanti avranno la possibilità di continuare o chiudere il proprio account al termine dello studio.

Il personale dello studio controllerà settimanalmente il diario delle crisi per prendere nota della frequenza rispetto al basale. Se un partecipante ha un aumento della frequenza delle crisi pari o superiore al 100% rispetto al basale nell'arco di 4 settimane, il medico dello studio esaminerà il monitoraggio e il diario delle crisi, parlerà con il partecipante e, a giudizio del medico, potrà indirizzare il partecipante al proprio fornitore per seguito. Il lasso di tempo di 4 settimane è quello di tenere conto di una popolazione di pazienti che ha frequenti crisi epilettiche e può sperimentare gruppi di crisi epilettiche e/o può avere condizioni stressanti/fattori scatenanti che possono aumentare temporaneamente la frequenza delle crisi. Inoltre, il team dello studio (incluso il medico/epilettologo dello studio) esaminerà la frequenza/il diario delle crisi di tutti i partecipanti post-iniezione di Botox su base settimanale per identificare se un partecipante tende in questa direzione in modo che il medico dello studio possa fare un giudizio se c'è una preoccupazione clinica/necessità di riesaminare ulteriormente lo stato del partecipante in qualsiasi momento.

Neuro-QOL:

Ai partecipanti verrà chiesto di completare i componenti della valutazione standardizzata della qualità della vita neurologica, uno strumento di autovalutazione utilizzato per misurare la qualità della vita correlata alla salute in un'ampia gamma di disturbi neurologici. Ai partecipanti viene chiesto di assegnare un punteggio alle loro risposte ai prompt su una scala da 1 a 5. In questo studio verranno utilizzati i seguenti componenti (copie delle scale sono allegate): capacità di partecipare a ruoli sociali, ansia, depressione, discontrollo emotivo e comportamentale, affaticamento, affetto positivo e benessere, stigma, soddisfazione con ruoli sociali e Attività e funzione cognitiva.