Auswirkungen von BOTOX auf die Schwere und Anfälligkeit von Anfällen

Ziele:

Der Zweck dieser Studie ist es festzustellen, ob BOTOX-Injektionen in die Kopfhaut die Anfallsschwelle erhöhen, sodass fokale Anfälle weniger wahrscheinlich auftreten und weniger wahrscheinlich generalisieren.

Ziele:

1. Um zu testen, ob BOTOX-Injektionen in die Kopfhaut die Anfallshäufigkeit oder den Schweregrad der Anfälle mindern. Dieses Ziel wird anhand einer prospektiven klinischen Beobachtung bei Patienten mit fokaler Epilepsie (siehe Definitionen unten) getestet.
2. Um zu testen, ob quantitative Messungen der Anfallsanfälligkeit (kortikale Erregbarkeit) durch BOTOX-Injektionen der Kopfhaut verändert werden. Dieses Ziel wird mithilfe einer ambulanten 24-Stunden-Kopfhaut-EEG-Aufzeichnung und transkraniellen Magnetstimulation (TMS) mit gleichzeitigem EEG/EMG getestet, einem nicht-invasiven Instrument zur Messung der kortikalen Erregbarkeit (Tsuboyama et al. 2019).

Begriffsklärung:

• Fokale Anfälle sind Anfälle, die in einem Bereich des Gehirns auftreten.
• Fokale Anfälle mit beeinträchtigtem Bewusstsein sind Anfälle, die in einem Bereich des Gehirns auftreten und sich oft auf Bereiche ausbreiten, die mit bewusster Erfahrung verbunden sind (d. h. mit einer Veränderung des Bewusstseins verbunden sind).
• Fokale bis bilaterale tonisch-klonische Anfälle sind Anfälle, die in einer Hirnregion entstehen und sich bilateral auf das gesamte Vorderhirn ausbreiten und sich als Krampf manifestieren.
• Primär generalisierte Anfälle sind Anfälle, die gleichzeitig in beiden Hemisphären auftreten.

Gesamtstudiendesign:

In einer Single-Center-Open-Label-Studie werden Patienten mit pharmakoresistenter fokaler Epilepsie einer 8-wöchigen Anfallsüberwachung und einem ambulanten 24-Stunden-EEG und TMS-EEG-EMG zu Studienbeginn unterzogen. Dieser Zeitraum findet zwischen Tag 1 und Tag 59 statt (siehe Flussdiagramm). Jedem Patienten wird dann BOTOX (145 Einheiten) gemäß dem von der FDA zugelassenen Paradigma zur Behandlung von Migräne plus Injektionen entlang der Sagittalnaht injiziert. Das Anfallstagebuch wird für die Dauer der Studie geführt. EEG und TMS-EEG-EMG werden 21 Tage wiederholt, wenn die BOTOX-Wirkung normalerweise beginnt, und 8 Wochen nach der Injektion, wenn die BOTOX-Wirkung normalerweise ihren Höhepunkt erreicht. Die Daten werden dann analysiert, um die antiepileptische Kapazität von BOTOX zu messen.

Screening- und Anmeldezeitraum (1 persönlicher Besuch):

Die Teilnehmer werden zunächst persönlich überprüft und es wird eine schriftliche Zustimmung eingeholt. Das Screening umfasst eine Überprüfung der medizinischen, chirurgischen und Anfallsanamnese sowie eine Überprüfung der aktuellen Medikation. Sie werden angewiesen, 8 Wochen lang ein tägliches Anfallstagebuch zu führen, um ihre Grundlinien-Anfallshäufigkeit zu erfassen. Wenn die Häufigkeit weniger als durchschnittlich 3 Anfälle/Monat beträgt oder wenn sich die Anfallsmedikation ändert, wird der Teilnehmer zu diesem Zeitpunkt ausgeschlossen. Aufgrund der Schwankungen in der Anfallshäufigkeit kann die Baseline-Überwachungszeit für Anfälle auf weitere 4 Wochen verlängert werden.

Baseline- und Follow-up-EEG und TMS mit EEG-Bewertungen (2 Besuche zu jedem Zeitpunkt - 6 Besuche insgesamt):

Sobald der Teilnehmer vollständig gescreent ist, kommt er zum BIDMC, um ein ambulantes 24-Stunden-EEG zu erhalten. Ein zweiter Studienbesuch umfasst das TMS mit EEG-Tests (Einzelheiten siehe unten unter „Verfahren“). Wenn ein Teilnehmer seine TMS-Berechtigung verliert, wird der Teilnehmer trotzdem aufgenommen und dieser Besuch findet nicht statt. Diese Bewertungen werden 21 und 56 Tage (+/- 5 Tage) nach der Botox-Injektion wiederholt. Neuro QOL-Fragebögen werden zu Studienbeginn, 56 Wochen nach Botox und dem letzten Besuch ausgefüllt.

VERFAHREN:

-Botulinum-A-Toxin-Injektion: Befolgt die von der FDA genehmigte Richtlinie zur Behandlung chronischer Migräne. Folgende Änderungen sind geplant: (a) Gesamtzahl Einheiten 145 statt 155. (b) Anzahl der Injektionsstellen 29 statt 31. (c) die 6 Injektionsstellen im M. trapezius werden eliminiert, da sie für unseren Versuch, Anfallsereignisse zu reduzieren, irrelevant sind. Stattdessen werden 4 Injektionen subkutan entlang der oberen Sagittalnaht (siehe Abbildungen unten) vorgenommen, wo keine Muskeln vorhanden sind und daher keine Muskelschwäche wahrscheinlich ist. Diese Dosis (145 Einheiten) liegt weit unter der von der FDA genehmigten Richtlinie zur Sicherheit für Jugendliche und Erwachsene (nicht mehr als 10 Einheiten/kg oder insgesamt 340 Einheiten).

Botox-Injektionen werden in der BIDMC Headache Clinic durchgeführt, die Teil des Arnold Pain Center am 1 Brookline Place ist. Die Injektionen werden von Dr. Sait Ashina, dem Direktor der Kopfschmerzklinik, verabreicht.

EEG: Ein ambulantes 24-Stunden-EEG mit 10-20 internationalen Elektrodenplatzierungssystem wird zu drei Zeitpunkten erhalten: (1) 1-4 Wochen vor BOTOX-Injektionen, (2) 21 Tage/3 Wochen (+/- 5 Tage). ) nach BOTOX-Injektionen, (3) 56 Tage/8 Wochen (+/- 5 Tage) nach BOTOX-Injektion.

TMS: TMS-abgeleitete Metriken werden zu denselben drei Zeitpunkten wie EEG erhalten: (1) 1-4 Wochen vor BOTOX-Injektionen, (2) 21 Tage/3 Wochen (+/- 5 Tage) nach BOTOX-Injektionen, ( 3) 56 Tage/8 Wochen (+/- 5 Tage) nach BOTOX-Injektion. TMS ist eine sichere, nicht-invasive Methode der fokalen kortikalen Stimulation, die zur Messung des kortikalen Erregungs-/Hemmungsverhältnisses (E:I) verwendet wird. Ein Magnetfeld wird durch einen starken extrakraniellen Magneten erzeugt, der intrakranielle elektrische Ströme über dem Fokusbereich der Stimulation induziert. Bei Kopplung mit Oberflächen-EMG-Elektroden (TMS-EMG) kann die Ausgabe, die aus der Stimulation über den motorischen Kortex resultiert, als motorisch evoziertes Potential (MEP) von einem Zielmuskel (meistens der Abductor pollicis brevis, APB) gemessen werden.

Alle TMS-EMG-EEG-Sitzungen sind identisch. Die Probanden werden auf einem Stuhl mit einer EEG-Kappe und EMG-Elektroden an beiden Händen platziert, um MEPs während der Stimulation über den bilateralen motorischen Kortizes (M1) zu sammeln. Die EEG-Kappe und die Elektromyographie (EMG)-Elektroden bleiben während der gesamten TMS-Sitzung an Ort und Stelle. Die Sitzung umfasst EEG-Messungen im Ruhezustand; Bestimmung von motorischer Schwelle und Input-Output-Kurve, kortikaler Ruhephase, Einzelpuls und gepaartem Puls TMS-EEG in bis zu 8 Hirnregionen (linker und rechter Frontallappen, linker und rechter motorischer Kortex, linker und rechter Parietallappen und linker und rechter Hinterhauptslappen). Jeder Proband wird einer Scheinstimulation unterzogen, um unspezifische Wirkungen, wie z. B. das akustisch evozierte Potenzial, zu kontrollieren. Die Gesamtzeit der Sitzung wird ungefähr 4-5 Stunden betragen.

Anfallsverfolgung:

Alle Probanden und Familien werden ein digitales Anfallstagebuch (seizuretracker.com) verwenden, aber mit der Option, stattdessen Papiertagebücher zu verwenden, wenn sie dies bevorzugen. Die Befähigung zur Führung von Anfallstagebüchern wird vom Studienpersonal während des Screeningzeitraums bestätigt. Das Studienpersonal kann den Teilnehmer anrufen, um ihn daran zu erinnern, seine Tagebucheinträge zu vervollständigen und/oder den Teilnehmer bezüglich der Führung des Tagebuchs erneut zu schulen. Die Dokumentation der Anfälle (Häufigkeit, Schweregrad, grobe Beschreibung) wird 8 Wochen vor und 12 Wochen nach der BOTOX-Injektion aufbewahrt.

Wenn sich die Teilnehmer für die Verwendung des digitalen Anfallstagebuchs entscheiden, werden sie gebeten, ihre Informationen mit dem Studienteam über das Valet-System, durch Drucken von Berichten aus SeizureTracker oder durch visuelles und mündliches (über Telefonanruf-Check-ins) Teilen der Informationen, die sie haben, zu teilen in ihrem Tagebuch dokumentiert haben, genauso wie sie es tun würden, wenn sie sich dafür entscheiden würden, ein Papiertagebuch zu führen. Es ist nicht möglich, Daten aus dem Valet-System herunterzuladen – das Studienteam wird die Details, die der Teilnehmer in Bezug auf sein Tagebuch teilt, aufschreiben und/oder direkt in REDCap eingeben. Bemerkenswert ist, dass SeizureTracker eine sehr verbreitete App ist, die Patienten mit Epilepsie routinemäßig verwenden und mit der sie vertraut sind. Teilnehmern, die sich entscheiden, seizuretracker beizutreten, um ihr Tagebuch für die Studie zu führen, wird geraten, die Alexa-Funktion nicht zu verwenden, und sie werden angewiesen, die Funktionen, die sie abbestellen können, zusammen mit den Allgemeinen Geschäftsbedingungen für Benutzer sorgfältig zu prüfen. Es gibt Teilnehmer, die den Anfallstracker möglicherweise bereits vor der Teilnahme an der Studie verwenden, daher haben sie bereits ihre persönlichen Entscheidungen bezüglich der Nutzung des Programms getroffen. Schließlich haben die Teilnehmer die Möglichkeit, ihr Konto am Ende der Studie fortzusetzen oder zu schließen.

Das Studienpersonal überprüft das Anfallstagebuch wöchentlich, um die Häufigkeit im Vergleich zum Ausgangswert zu notieren. Wenn bei einem Teilnehmer die Anfallshäufigkeit über 4 Wochen um 100 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert zunimmt, überprüft der Studienleiter die Anfallsaufzeichnung und das Tagebuch, spricht mit dem Teilnehmer und kann den Teilnehmer nach Ermessen des Arztes an seinen Anbieter überweisen nachverfolgen. Der 4-wöchige Zeitrahmen soll eine Patientenpopulation berücksichtigen, die häufig Anfälle hat und Cluster von Anfällen erleiden kann und/oder stressige Bedingungen/Auslöser haben kann, die die Anfallshäufigkeit vorübergehend erhöhen können. Darüber hinaus wird das Studienteam (einschließlich des Studien-MD/Epileptologen) wöchentlich die Anfallshäufigkeit/das Tagebuch aller Teilnehmer nach der Botox-Injektion überprüfen, um festzustellen, ob ein Teilnehmer in diese Richtung tendiert, damit der Studien-MD eine Entscheidung treffen kann Beurteilung, ob es ein klinisches Problem/die Notwendigkeit gibt, den Status des Teilnehmers zu irgendeinem Zeitpunkt weiter zu überprüfen.

Neuro-QOL:

Die Teilnehmer werden gebeten, Komponenten des standardisierten Neuro Quality of Life-Assessments auszufüllen, ein Selbstberichtsinstrument, das zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei einer Vielzahl von neurologischen Erkrankungen verwendet wird. Die Teilnehmer werden gebeten, ihre Antworten auf die Eingabeaufforderungen auf einer Skala von 1-5 zu bewerten. Die folgenden Komponenten werden in dieser Studie verwendet (Kopien der Skalen sind beigefügt): Fähigkeit zur Teilhabe an sozialen Rollen, Angst, Depression, emotionale und Verhaltensstörungen, Müdigkeit, positive Affekte und Wohlbefinden, Stigmatisierung, Zufriedenheit mit sozialen Rollen und Aktivitäten und kognitive Funktion.