再発卵巣がんに対する併用療法

研究デザインの概要:

これは、再発性卵巣がん患者に ASWD (アシュワガンダ) をリポソーム ドキソルビシン (DOXIL) と組み合わせて投与し、少なくとも 2 回の化学療法を行った 2 部構成の非盲検臨床試験です。 患者は最初に、研究のパート1に登録されます。これは、実現可能性/忍容性の評価です。 パート1の登録が完了すると、患者は研究のパート2に登録されます。

両方の部分で、ASWD は毎日経口投与されますが、リポソーム ドキソルビシンは 4 週間ごとに少なくとも 4 サイクル、または疾患の進行および/または許容できない毒性のいずれか早い方まで静脈内 (IV) 投与されます。 疾患の進行および/または許容できない毒性が見られない場合、研究治療は最大10サイクル、またはアントラサイクリン療法の総累積用量が450 mg / m2を超えるまで行われます。 リポソームドキソルビシンおよび/またはASWDによる継続治療は、プロバイダーによって決定されます。 10 サイクルが完了すると、ASWD は、疾患の進行および/または許容できない毒性が生じるまで、リポソームドキソルビシンを継続せずに、維持として毎日のレジメンで継続されます。

パート 1 パート 1 (フェーズ I) は、約 18 人の再発卵巣がん患者が登録される実現可能性/忍容性評価です。 登録された患者は、ASWD [1.0 g、2.0 g、または 4.0 g/1 日 2 回 (合計 2.0 g、4.0 g、または 8.0 g/日)] の 3 回用量で治療され、錠剤 (540 mg/錠剤) の形で水と一緒に経口摂取されます。 、500mgの活性アシュワガンダを含む）]をDOXILの設定用量（60分かけて40mg/m2、4週間ごと）と組み合わせて。 DOXILは、注入反応のリスクを最小限に抑えるために、1 mg /分の初期速度で投与されます。 注入に関連する反応が起こらない場合は、注入速度を上げて 1 時間かけて投与を完了します。 ボーラス注射や原液は投与しない。

用量漸増:

約 18 人の被験者が登録され、ASWD の用量レベルを DOXIL と組み合わせて 40 mg/m2 の承認用量で段階的に増やしていきます。 各用量レベルは、最初に少なくとも 3 人の DLT 評価可能な被験者から最大 6 人の被験者を登録します。 同じ用量レベルを受けるように割り当てられた後続の被験者がいる場合は、少なくとも2人のDLT評価可能な被験者のグループに登録されます。 表 1 は、28.5% の目標毒性率と (25.6%、32.7%) の最適間隔で用量漸増決定を提供します。

ASWD の開始用量レベルは 2.0 g で、サイクル 1 から毎日経口投与されます。 DOXIL の用量レベルは、4 週間ごとに 40 mg/m2 の固定用量です。 ASWD の漸増用量は、2 番目と 3 番目のコホートでそれぞれ 4.0 g/日または 8.0 g/日となり、固定用量の DOXIL となります。 患者がDOXIL治療を受けなくなった場合、ASWDは単独で投与されます。 ただし、患者が 4 サイクル後に DOXIL を継続する場合は、DOXIL と一緒に投与されます。

DLT の観察期間は、導入期間 [7 日間のアシュワガンダとサイクル 1 (21 日間)] の合計 28 日間で構成されます。 DLT評価と見なされるには、被験者は導入期間とサイクル1でASWD投与の少なくとも75％（つまり、少なくとも21日）を完了するか、DLTを経験する必要があります。 用量漸増の決定に必要な数の DLT 評価可能な被験者を達成するために必要な場合は、DLT 非評価被験者を交換することができます。 用量制限毒性は、有害事象の共通用語基準 (CTCAE) バージョン 5.0 (CTCAE v5.0) を使用して等級付けされます。 https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati は、500 mg のアクティブなアシュワガンダを含む 540 mg の錠剤で、WFA が豊富な市販の栄養補助食品として販売されています。 ASWD は、インドのウッタラーカンド州にあるパタンジャリ研究所から提供されます。 ASWD は、管理された条件下で栽培された植物ウィタニア ソムニフェラの根から抽出され、適正製造基準 (GMP) 施設で包装されています。 これは、０．４０％（ｗ／ｗ）のウィザノシドＩＶ、０．８４％のウィザフェリンＡ、０．２２％のウィザノシドＶ、０．０３％のウィザノン、０．０１％のウィザノリドＡ、およびＨＰＬＣによって決定された０．０１％のウィザノリドＢを含む。 治験責任医師は、ウィザフェリン A の含有量を HPLC を使用して確認します。

DOXIL は、表面結合型メトキシポリエチレングリコール (MPEG) を含むリポソームに封入されたドキソルビシン塩酸塩のリポソーム製剤です。 各リポソーム ドキソルビシン バイアルには、2 mg/mL のペグ化リポソーム ドキソルビシン HCl が含まれており、10 ml (20 mg) の単回投与静脈内注入用濃縮液として提供され、無菌、半透明、赤色の懸濁液として提供されます。 < 90 mg/m2 の場合、DOXIL は水中 5% デキストロース 250 ml で希釈され、> 90 mg/m2 の場合、DOXIL は水中 5% デキストロース 500 mL で希釈されます。 DOXILには防腐剤や静菌剤が含まれていないため、無菌操作を厳守する必要があります。 希釈した DOXIL は 2°C ～ 8°C (36°F ～ 46°F) で冷蔵し、24 時間以内に投与する必要があります。

パート 1 (フェーズ I) 試験のパート 1 は、「3 + 3」の従来の用量漸増設計を使用して実施されます。 毒性は、NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) バージョン 5.0 (CTCAE v5.0) を使用して等級付けされます。 最初に、3 人の患者は 1.0 グラムの ASWD を 1 日 2 回 (合計 2.0 グラム/日)、DOXIL と組み合わせて治療されます。いずれの患者も毒性を発現しない場合、次の 3 人の患者は 2.0 グラムを 2 回 (合計 4.0 グラム/日) 治療されます。 DOXIL と組み合わせて、いずれも毒性を発現しないか、問題がない場合、次の 3 人の患者は、DOXIL と組み合わせて 1 日 2 回 4.0 グラム (合計 8​​.0 グラム/日) で治療されます。 いずれかの患者がグレード 3 ～ 4 の血液毒性または非血液毒性を有する場合、次の投与に進む前に、コホートを 3 人の被験者 (所定の用量で最大 6 人の患者) で拡大します。 DOXIL の用量は、4 週間ごとに 60 分間にわたって IV 投与される 40 mg/m2 で、4 サイクル、または疾患の進行および/または許容できない毒性のいずれかが先に来る方まで、最大 10 サイクルになります。 アントラサイクリン (ドキソルビシン) の総累積投与量が 450 mg/m2 を超えてはなりません。

AWSD は、各サイクルの 1 ～ 28 日目に投与されます。 患者は、DOXIL 注入の 1 日目のサイクル 1 で ASWD を開始します。 ASWD の管理手順は、次のように参加者に提供されます。

「（用量漸増ごとに適切な数の錠剤を）12時間ごとに服用してください。化学療法を開始する日に開始してください。」 薬は水の有無にかかわらず、食物の有無にかかわらず服用することができます。 服用し忘れた場合、再服用はできません。 参加者は、線量記録を保持するように指示されます。 AWSD は、参加者の自宅で光から保護された周囲温度で保存できます。 血漿および尿サンプルは、選択された循環バイオマーカー（タンパク質）の分析のために収集されます。

パート 2 (第 II 相) パート 2 は、DOXIL (4 週間ごとに 40 mg/m2 IV を 4 週間ごとに 4 週間毎に 40 mg/m2 IVサイクル)。 約 54 人の患者 (実行可能な最高用量で治療されたパート 1 の被験者を含む) が試験のパート 2 に登録されます。 研究のパート 2 の登録は、パート 1 で決定された ASWD およびリポソーム ドキソルビシンの投与量から開始されます。ただし、研究のパート 1 で治療に関連する非血液学的毒性を発症する患者が 6 人中 2 人を超えないことを条件とします。 登録された患者は、パート1で特定されたASWD錠剤の服用を開始し、パート2で評価します。研究のパート1に参加した患者は、最大耐用量でパート2への治療を継続するよう提案されます。 DOXIL は、4 週間ごとに (40 mg/m2)、最大 10 サイクル投与されます (アントラサイクリン投与の標準制限、ドキソルビシン HCL の累積用量 450 mg/m2 に制限されます)。 進行が見られず、薬剤耐性が得られない場合、患者は DOXIL を中止しても ASWD を継続する必要があります。

用量制限毒性（DLT） 用量制限毒性ウィンドウには、治療の最初のサイクル（4週間）が含まれ、サイクル2の開始前に監視されます。

臨床検査値は、治療のサイクル 1 中に毎週測定され、その後、DOXIL の各投与前に測定されます。 これらには、血小板を含む全血球計算（CBC）および肝機能検査を含む完全代謝パネル（CMP）が含まれます。 さらに、プロトロンビン時間と部分トロンボプラスチン時間を同時に監視します。

肝毒性: グレード 3 ～ 4 の肝毒性は、AST または ALT が正常値の上限の 3 倍以上 (ULN) であり、胆汁うっ滞 (アルカリホスファターゼの上昇) が認められない任意の期間の同時ビリルビンが ULN の 2 倍以上であると定義されます。

血液毒性: 血液毒性は次のように定義されます: 1) グレード 4 の好中球減少症または血小板減少症 > 7 日; 2) 出血を伴うグレード 3 の血小板減少症; 3) 好中球減少症。

非血液毒性：非血液毒性は次のように定義されます。カウント (< 25,000/mm3) 化学療法の開始から 50 日後 (再発性白血病とは関係ありません)。 2) グレード 3 の神経毒性 (感覚または自律神経)。

グレード 3 ～ 4 の非血液毒性は DLT と見なされ、1 週間以内に解消され、入院に至らず、72 時間以内に支持療法または従来の介入で適切に管理できる場合、DLT を免除できます。 .

死亡: 基礎疾患または外因による明確ではない死亡