Toistuvan munasarjasyövän yhdistelmähoito

Opintosuunnitelman yleiskatsaus:

Tämä on kaksiosainen avoin kliininen tutkimus ASWD:stä (Ashwagandha), jota annettiin potilaille, joilla on uusiutuva munasarjasyöpä yhdessä liposomaalisen doksorubisiinin (DOXIL) kanssa vähintään kahden aikaisemman kemoterapian jälkeen. Potilaat otetaan aluksi mukaan tutkimuksen osaan 1, joka on toteutettavuuden/siedettävyyden arviointi. Kun osan 1 ilmoittautuminen on suoritettu, potilaat otetaan mukaan tutkimuksen osaan 2.

Molemmissa osissa ASWD annetaan suun kautta päivittäin, kun taas liposomaalinen doksorubisiini annetaan suonensisäisesti (IV) joka 4. viikko vähintään 4 syklin ajan tai kunnes sairaus etenee ja/tai ei-hyväksyttävää toksisuutta, sen mukaan, kumpi tulee ensin. Jos taudin etenemistä ja/tai ei-hyväksyttävää toksisuutta ei havaita, tutkimushoito kestää enintään 10 sykliä tai kunnes antrasykliinihoidon kumulatiivinen kokonaisannos ylittää 450 mg/m2. Hoidon jatkaminen liposomaalisella doksorubisiinilla ja/tai ASWD:llä päättää palveluntarjoaja. Kun 10 sykliä on suoritettu, ASWD:tä jatketaan päivittäisellä hoito-ohjelmalla ylläpitohoitona ilman jatkuvaa liposomaalista doksorubisiinia, kunnes sairaus etenee ja/tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.

Osa 1 Osa 1 (vaihe I) on toteutettavuus/siedettävyysarviointi, johon otetaan mukaan noin 18 potilasta, joilla on uusiutuva munasarjasyöpä. Mukaan otettuja potilaita hoidetaan kolmella annoksella ASWD:tä [1,0 g, 2,0 g tai 4,0 g/kahdesti päivässä (yhteensä 2,0 g, 4,0 g tai 8,0 g/vrk), jotka otetaan suun kautta veden kanssa tabletin muodossa (540 mg/tabletti). , joka sisältää 500 mg aktiivista ashwagandhaa)] yhdessä määrätyn DOXIL-annoksen kanssa (40 mg/m2 60 minuutin aikana, 4 viikon välein). DOXILia annetaan alkunopeudella 1 mg/min infuusioreaktioiden riskin minimoimiseksi. Jos infuusioon liittyviä reaktioita ei esiinny, infuusionopeutta nostetaan niin, että anto on valmis 1 tunnin kuluessa. Bolusinjektiota tai laimentamatonta liuosta ei anneta.

Annoksen nostaminen:

Noin 18 potilasta otetaan mukaan ASWD:n nouseviin annostasoihin yhdessä DOXILin kanssa hyväksytyn annoksen 40 mg/m2 kanssa. Jokaiselle annostasolle otetaan aluksi vähintään 3 DLT-arvioitavaa potilasta enintään 6 koehenkilölle. Mahdolliset myöhemmät tutkittavat, jotka on määrätty saamaan saman annostason, rekisteröidään vähintään 2 DLT-arvioitavan henkilön ryhmiin. Taulukossa 1 esitetään annoksen korotuspäätös, jonka myrkyllisyystavoite on 28,5 % ja optimaalinen väli (25,6 %, 32,7 %).

ASWD:n aloitusannostaso on 2,0 g, joka annetaan päivittäin suun kautta alkaen syklistä 1. DOXIL-annostaso on kiinteä annos 40 mg/m2 IV joka 4. viikko. ASWD:n korotusannos on 4,0 g/vrk tai 8,0 g/vrk toiselle ja kolmannelle kohortille ja kiinteä annos DOXILia. ASWD annetaan yksinään, jos potilas ei enää saa DOXIL-hoitoa. Sitä annetaan kuitenkin yhdessä DOXILin kanssa, jos potilas jatkaa DOXIL-hoitoa 4 hoitojakson jälkeen.

DLT-havaintojakso koostuu aloitusjaksosta [7 päivää ashwagandhaa ja sykliä 1 (21 päivää)] yhteensä 28 päivän ajan. DLT-arviointia varten koehenkilöiden on suoritettava vähintään 75 % ASWD-annoksesta (eli vähintään 21 päivää) aloitusjakson ja syklin 1 aikana tai kokea DLT. DLT-arvioimattomat koehenkilöt voidaan tarvittaessa vaihtaa, jotta saavutetaan tarvittava määrä DLT-arvioitavia koehenkilöitä annoksen nostopäätöksiä varten. Annosta rajoittavat myrkyllisyydet luokitellaan CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) -version 5.0 (CTCAE v5.0) avulla. https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati myydään reseptivapaana ravintolisänä, joka sisältää runsaasti WFA:ta 540 mg:n tabletteina, jotka sisältävät 500 mg aktiivista ashwagandhaa. ASWD:n tarjoaa Patanjali Research Institute, Uttarakhand, Intia. ASWD uutetaan kontrolliolosuhteissa kasvatetun Withania somnifera -kasvin juuresta ja pakataan Good Manufacturing Practices (GMPs) -laitokseen. Se sisältää 0,40 % (w/w) Withanosidi IV:tä, 0,84 % Withaferin A:ta, 0,22 % Withanosidia V:tä, 0,03 % Withanonia, 0,01 % withanolidi A:ta ja 0,01 % withanolidi B:tä määritettynä HPLC:llä. Tutkijat vahvistavat withaferiini A:n sisällön HPLC:n avulla.

DOXIL on doksorubisiinihydrokloridin liposomaalinen formulaatio, joka on kapseloitu liposomeihin pintaan sitoutuneen metoksipolyetyleeniglykolin (MPEG) kanssa. Jokainen liposomaalinen doksorubisiini-injektiopullo sisältää pegyloitua liposomaalista doksorubisiini-HCl:a, 2 mg/ml ja toimitetaan 10 ml:na (20 mg) konsentraattina kerta-annoksen suonensisäistä infuusiota varten. Se on steriili, läpikuultava ja punainen suspensio. < 90 mg/m2 DOXIL laimennetaan 250 ml:aan 5-prosenttista dekstroosia vedessä ja > 90 mg/m2 DOXIL laimennetaan 500 ml:aan dekstroosia 5-prosenttisessa vedessä. Aseptista tekniikkaa on noudatettava tarkasti, koska DOXIL ei sisällä säilöntäaineita tai bakteriostaattisia aineita. Laimennettu DOXIL tulee säilyttää jääkaapissa 2°C - 8°C (36°F - 46°F) ja annostella 24 tunnin kuluessa.

Osa 1 (vaihe I) Tutkimuksen osa 1 suoritetaan käyttämällä perinteistä 3 + 3 -annoksen eskalaatiomallia. Myrkyllisyydet luokitellaan käyttämällä NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -versiota 5.0 (CTCAE v5.0). Aluksi kolmea potilasta hoidetaan 1,0 grammalla ASWD:tä kahdesti vuorokaudessa (yhteensä 2,0 grammaa/päivä) yhdessä DOXILin kanssa. Jos heistä ei synny toksisuutta, seuraavaa 3 potilasta hoidetaan 2,0 grammalla kahdesti (yhteensä 4,0 grammaa/päivä). päivä) yhdessä DOXILin kanssa, jos yksikään niistä ei aiheuta myrkyllisyyttä tai ongelmaa, seuraavaa kolmea potilasta hoidetaan 4,0 grammalla kahdesti päivässä (yhteensä 8,0 grammaa/päivä) yhdessä DOXILin kanssa. Jos jollakin potilaista on asteen 3–4 hematologinen tai ei-hematologinen toksisuus, kohorttia laajennetaan kolmella koehenkilöllä (enintään 6 potilasta tietyllä annoksella), ennen kuin siirrytään seuraavaan annokseen. DOXIL-annos on 40 mg/m2 annettuna laskimonsisäisesti 60 minuutin aikana 4 viikon välein 4 syklin ajan tai kunnes sairaus etenee ja/tai ei-hyväksyttävää toksisuutta, sen mukaan, kumpi tulee ensin, enintään 10 sykliä. Antrasykliinin (doksorubisiinin) kumulatiivinen kokonaisannos ei saa ylittää 450 mg/m2.

AWSD annetaan kunkin syklin päivinä 1-28. Potilaat aloittavat ASWD:n syklillä 1, DOXIL-infuusion ensimmäisenä päivänä. ASWD:n hallintoohjeet toimitetaan osallistujille seuraavasti:

"Ota (asianmukainen määrä tabletteja annoksen nostoa kohti) tabletit 12 tunnin välein; aloitetaan kemoterapian aloituspäivänä." Lääke voidaan ottaa veden kanssa tai ilman ja ruoan kanssa tai ilman. Jos annos jää väliin, sitä ei oteta uudelleen. Osallistujia neuvotaan pitämään annoslokia. AWSD voidaan säilyttää ympäristön lämpötilassa valolta suojattuna osallistujien kotona. Plasma- ja virtsanäytteitä kerätään valittujen kiertävien biomarkkerien (proteiinien) analysointia varten.

Osa 2 (vaihe II) Osa 2 on avoin tutkimustutkimus, jossa arvioidaan osallistujien kokonaiseloonjäämistä ja vasteprosenttia, joita hoidettiin päivittäin ASWD:llä tablettien muodossa yhdessä DOXILin kanssa (40 mg/m2 IV joka 4. viikko 4 syklit). Noin 54 potilasta (mukaan lukien osan 1 koehenkilöt, joita hoidettiin suurimmalla mahdollisella annoksella) otetaan mukaan tutkimuksen osaan 2. Ilmoittautuminen tutkimuksen osaan 2 alkaa ASWD- ja liposomaalisilla doksorubisiinin annoksilla, jotka määritetään osassa 1, edellyttäen, että korkeintaan 2 potilaasta 6:sta kehittää hoitoon liittyvää ei-hematologista toksisuutta tutkimuksen osassa 1. Tutkimukseen osallistuvat potilaat alkavat ottaa osassa 1 tunnistettuja ASWD-tabletteja osan 2 arvioimiseksi. Potilaille, jotka osallistuivat tutkimuksen osaan 1, tarjotaan jatkaa hoitoa osaan 2 suurimmalla siedettävällä annoksella. DOXILia annetaan 4 viikon välein (40 mg/m2) enintään 10 syklin ajan (rajoitettu antrasykliinin annostelun standardirajaan, 450 mg/m2 kumulatiivinen doksorubisiini-HCL-annos). Jos lääke ei etene eikä siedä sitä, potilaiden tulee jatkaa ASWD:tä, vaikka DOXIL lopetetaan.

Annosta rajoittava toksisuus (DLT) Annosta rajoittava toksisuusikkuna sisältää ensimmäisen hoitojakson (neljä viikkoa) ja sitä seurataan ennen syklin 2 aloittamista.

Laboratorioarvot mitataan viikoittain ensimmäisen hoitojakson aikana, sitten ennen jokaista DOXIL-antoa. Näihin kuuluvat täydellinen verenkuva (CBC) verihiutaleineen ja täydellinen metabolinen paneeli (CMP) maksan toimintakokeineen. Lisäksi protrombiiniaikaa ja osittaista tromboplastiiniaikaa seurataan samanaikaisesti.

Maksatoksisuus: Asteen 3-4 maksatoksisuus määritellään ASAT- tai ALT-arvoksi, joka on > 3X normaalin yläraja (ULN) ja samanaikainen bilirubiini > 2X ULN minkä tahansa keston ilman kolestaasi (kohonnut alkalinen fosfataasi) havaitsemista.

Hematologinen toksisuus: Hematologinen toksisuus määritellään seuraavasti: 1) asteen 4 neutropenia tai trombosytopenia > 7 päivää; 2) asteen 3 trombosytopenia, johon liittyy verenvuotoa; ja 3) neutropeniakuume.

Ei-hematologinen myrkyllisyys: Ei-hematologinen toksisuus määritellään seuraavasti: 1) asteen 4 hiustenlähtö, lääkkeisiin liittyvä kuume ja neutropenian ja sepsiksen aiheuttamat toksisuudet [lukuun ottamatta pahoinvointia ja oksentelua (jos se on hallittavissa tukihoitotoimenpiteillä)], verihiutaleet määrä (< 25 000/mm3) 50 päivää kemoterapian aloittamisen jälkeen (ei liity uusiutuvaan leukemiaan); 2) Asteen 3 neurologinen toksisuus (sensorinen tai autonominen).

Asteen 3–4 ei-hematologiset toksisuus katsotaan DLT:ksi, ja ne voidaan vapauttaa DLT:stä, jos ne paranevat viikon kuluessa, jos ne eivät johda sairaalahoitoon ja jos niitä voidaan hoitaa riittävästi tukihoidolla tai tavanomaisilla toimenpiteillä 72 tunnin kuluessa. .

Kuolema: Kuolema, joka ei johdu selvästi taustalla olevasta sairaudesta tai ulkoisista syistä