Kombinovaná léčba recidivující rakoviny vaječníků

Přehled návrhu studie:

Toto je dvoudílná otevřená klinická studie ASWD (Ashwagandha) podávaná pacientkám s recidivujícím karcinomem vaječníků v kombinaci s lipozomálním doxorubicinem (DOXIL) po alespoň dvou předchozích liniích chemoterapie. Pacienti budou zpočátku zařazeni do části 1 studie, což je hodnocení proveditelnosti/snášenlivosti. Po dokončení části 1 zápisu budou pacienti zařazeni do části 2 studie.

V obou částech bude ASWD podáván orálně denně, zatímco lipozomální doxorubicin bude podáván intravenózně (IV) každé 4 týdny po dobu alespoň 4 cyklů nebo do progrese onemocnění a/nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve. Pokud nedojde k progresi onemocnění a/nebo nepřijatelné toxicitě, studijní léčba bude trvat maximálně 10 cyklů nebo dokud celková kumulativní dávka antracyklinové terapie nepřesáhne 450 mg/m2. Pokračování v léčbě liposomálním doxorubicinem a/nebo ASWD určí poskytovatel. Jakmile dojde k dokončení 10 cyklů, ASWD bude pokračovat v denním režimu jako udržovací, bez pokračujícího lipozomálního doxorubicinu, až do progrese onemocnění a/nebo nepřijatelné toxicity.

Část 1 Část 1 (Fáze I) je hodnocení proveditelnosti/snášenlivosti, do kterého bude zařazeno přibližně 18 pacientek s recidivujícím karcinomem vaječníků. Zařazení pacienti budou léčeni 3 dávkami ASWD [1,0 g, 2,0 g nebo 4,0 g/dvakrát denně (celkem 2,0 g, 4,0 g nebo 8,0 g/den) užívanými perorálně s vodou ve formě tablety (540 mg/tableta , obsahující 500 mg aktivní ashwagandhy)] v kombinaci se stanoveným dávkováním DOXILu (40 mg/m2 po dobu 60 minut, každé 4 týdny). DOXIL bude podáván počáteční rychlostí 1 mg/min, aby se minimalizovalo riziko reakcí na infuzi. Pokud nedojde k žádným reakcím souvisejícím s infuzí, rychlost infuze se zvýší až do úplného podání během 1 hodiny. Bolusová injekce nebo neředěný roztok nebudou podávány.

Eskalace dávky:

Přibližně 18 subjektů bude zařazeno do eskalujících úrovní dávek ASWD v kombinaci s DOXILem ve schválené dávce 40 mg/m2. Každá dávková úroveň bude zpočátku zahrnovat alespoň 3 subjekty s hodnocením DLT až po maximálně 6 subjektů. Následující subjekty, pokud existují, přiřazené k podávání stejné úrovně dávky, budou zařazeny do skupin alespoň 2 subjektů hodnotitelných DLT. Tabulka 1 uvádí rozhodnutí o eskalaci dávky s cílovou mírou toxicity 28,5 % a optimálním intervalem (25,6 %, 32,7 %).

Počáteční hladina ASWD je 2,0 g, podávaná denně orálně, počínaje cyklem 1. Úroveň dávky DOXILu je fixní dávka 40 mg/m2 IV každé 4 týdny. Eskalace dávky ASWD bude 4,0 g/den nebo 8,0 g/den pro druhou a třetí kohortu a fixní dávka DOXILu. ASWD bude podáván samostatně, pokud pacient již nedostává léčbu DOXILem. Bude však podáván spolu s DOXILem, pokud pacient pokračuje v DOXILu po 4 cyklech.

Období pozorování DLT se skládá z úvodního období [7 dní ashwagandha a cyklus 1 (21 dní)], celkem 28 dní. Aby bylo možné považovat hodnocení DLT, subjekty musí dokončit alespoň 75 % dávkování ASWD (tj. alespoň 21 dní) v úvodním období a cyklu 1 nebo zažít DLT. Subjekty bez hodnocení DLT mohou být nahrazeny v případě potřeby k dosažení požadovaného počtu subjektů hodnotitelných DLT pro rozhodnutí o eskalaci dávky. Toxicita omezující dávku bude hodnocena pomocí Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 5.0 (CTCAE v5.0). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati se prodává jako volně prodejný doplněk stravy bohatý na WFA v 540 mg tabletách obsahujících 500 mg aktivní ashwagandhy. ASWD bude poskytovat Patanjali Research Institute, Uttarakhand, Indie. ASWD se extrahuje z kořene rostliny Withania somnifera pěstované za kontrolovaných podmínek a baleno v zařízení pro správnou výrobní praxi (GMP). Obsahuje 0,40 % (hmotn./hmotn.) Withanosidu IV, 0,84 % Withaferinu A, 0,22 % Withanosidu V, 0,03 % Withanonu, 0,01 % withanolidu A a 0,01 % withanolidu B, stanoveno pomocí HPLC. Výzkumníci potvrdí obsah withaferinu A pomocí HPLC.

DOXIL je liposomální přípravek doxorubicin hydrochloridu zapouzdřený v liposomech s povrchově vázaným methoxypolyethylenglykolem (MPEG). Každá injekční lahvička s liposomálním doxorubicinem obsahuje pegylovaný lipozomální doxorubicin HCl, 2 mg/ml a dodává se jako 10 ml (20 mg) v koncentrátu pro jednorázovou intravenózní infuzi a je dodávána jako sterilní, průsvitná a červená suspenze. Pro < 90 mg/m2 se DOXIL zředí ve 250 ml dextrózy 5% ve vodě a pro > 90 mg/m2 se DOXIL zředí v 500 ml dextrózy v 5% ve vodě. Je nutné přísně dodržovat aseptickou techniku, protože DOXIL neobsahuje žádné konzervační ani bakteriostatické látky. Zředěný DOXIL by měl být chlazen při 2 °C až 8 °C (36 °F až 46 °F) a podán do 24 hodin.

Část 1 (Fáze I) Část 1 studie bude prováděna za použití tradičního návrhu eskalace dávky „3 + 3“. Toxicita bude hodnocena pomocí obecných terminologických kritérií NCI pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 5.0 (CTCAE v5.0). Zpočátku budou 3 pacienti léčeni 1,0 gramu ASWD dvakrát denně (celkem 2,0 gramů/den) v kombinaci s DOXILem, pokud se u žádného z nich nevyvine toxicita, pak další 3 pacienti budou léčeni 2,0 gramy dvakrát (celkem 4,0 gramy/ den) v kombinaci s DOXILem, pokud se u žádného z nich nerozvine toxicita nebo nebude mít žádný problém, budou další 3 pacienti léčeni 4,0 gramy dvakrát denně (celkem 8,0 gramů/den) v kombinaci s DOXILem. Pokud má některý z pacientů hematologickou nebo nehematologickou toxicitu stupně 3-4, kohorta se rozšíří o tři subjekty (s maximálně 6 pacienty v dané dávce), než se přistoupí k další dávce. Dávka DOXILu bude 40 mg/m2 podávaná iv po dobu 60 minut každé 4 týdny po 4 cykly nebo do progrese onemocnění a/nebo nepřijatelné toxicity, podle toho, co nastane dříve, maximálně do 10 cyklů. Celková kumulativní dávka antracyklinu (doxorubicinu) by neměla překročit 450 mg/m2.

AWSD bude podáván ve dnech 1-28 každého cyklu. Pacienti začnou ASWD v cyklu 1, den 1 infuze DOXILu. Pokyny k administraci ASWD budou účastníkům poskytnuty takto:

"Užívejte (přiměřený počet tablet na zvýšení dávky) tablety každých 12 hodin; začněte v den zahájení chemoterapie." Lék lze užívat s vodou nebo bez vody a s jídlem nebo bez jídla. Pokud dojde k vynechání dávky, nebude znovu podána. Účastníci budou instruováni, aby si vedli deník dávek. AWSD lze skladovat při okolní teplotě chráněné před světlem v domácnosti účastníků. Budou odebrány vzorky plazmy a moči pro analýzu vybraných cirkulujících biomarkerů (proteinů).

Část 2 (Fáze II) Část 2 je otevřená, průzkumná studie k odhadu celkového přežití a míry odpovědi u účastníků léčených denně ASWD ve formě tablet v kombinaci s DOXILem (40 mg/m2 IV každé 4 týdny po dobu 4 cykly). Přibližně 54 pacientů (včetně subjektů z části 1 léčených nejvyšší možnou dávkou) bude zařazeno do části 2 studie. Zařazení do části 2 studie bude zahájeno dávkováním ASWD a lipozomálního doxorubicinu stanovenými z části 1, za předpokladu, že se u více než 2 ze 6 pacientů nevyvine nehematologická toxicita související s léčbou v části 1 studie. Zařazení pacienti začnou užívat tablety ASWD identifikované v části 1 pro hodnocení v části 2. Pacientům, kteří se zúčastnili části 1 studie, bude nabídnuto pokračování v léčbě do části 2 s maximální tolerovatelnou dávkou. DOXIL bude podáván každé 4 týdny (40 mg/m2) po dobu až 10 cyklů (omezeno na standardní limit podávání antracyklinů, 450 mg/m2 kumulativní dávka doxorubicinu HCL). V případě žádné progrese a tolerance léku by pacienti měli pokračovat v ASWD, i když je DOXIL zastaven.

Toxicita limitující dávku (DLT) Okno toxicity limitující dávku bude zahrnovat první cyklus terapie (čtyři týdny) a bude monitorováno před zahájením cyklu 2.

Laboratorní hodnoty budou měřeny týdně během prvního cyklu terapie, poté před každým podáním DOXILu. Ty budou zahrnovat kompletní krevní obraz (CBC) s krevními destičkami a kompletní metabolický panel (CMP) s testy jaterních funkcí. Kromě toho bude současně sledován protrombinový čas a parciální tromboplastinový čas.

Jaterní toxicita: Jaterní toxicita stupně 3-4 bude definována jako AST nebo ALT >3X horní hranice normálu (ULN) a souběžný bilirubin >2X ULN libovolného trvání bez nálezu cholestázy (zvýšené alkalické fosfatázy).

Hematologická toxicita: Hematologická toxicita bude definována jako: 1) Neutropenie nebo trombocytopenie stupně 4 > 7 dní; 2) trombocytopenie 3. stupně s krvácením; a 3) horečka neutropenie.

Nehematologická toxicita: Nehematologická toxicita bude definována jako 1) alopecie 4. stupně, horečka související s lékem a toxicita sekundární k neutropenii a sepsi [s výjimkou nevolnosti a zvracení (pokud je lze zvládnout podpůrnými opatřeními)], krevní destičky počet (< 25 000/mm3) 50 dní po zahájení chemoterapie (nesouvisející s rekurentní leukémií); 2) Neurologická toxicita 3. stupně (senzorická nebo autonomní).

Nehematologické toxicity stupně 3-4 budou považovány za DLT a lze je z DLT vyjmout, pokud vymizí do 1 týdne, pokud nevedou k hospitalizaci a pokud je lze adekvátně zvládnout podpůrnou péčí nebo konvenčními intervencemi do 72 hodin .

Smrt: Jakákoli smrt, která není jednoznačně způsobena základní chorobou nebo vnějšími příčinami