Terapia skojarzona nawracającego raka jajnika

Omówienie projektu badania:

Jest to dwuczęściowe otwarte badanie kliniczne ASWD (Ashwagandha) podawanego pacjentom z nawracającym rakiem jajnika w połączeniu z liposomalną doksorubicyną (DOXIL) po co najmniej dwóch poprzednich liniach chemioterapii. Pacjenci zostaną początkowo włączeni do części 1 badania, czyli oceny wykonalności/tolerancji. Po zakończeniu rejestracji w części 1 pacjenci zostaną włączeni do części 2 badania.

W obu częściach ASWD będzie podawana doustnie codziennie, natomiast liposomalna doksorubicyna będzie podawana dożylnie (IV) co 4 tygodnie przez co najmniej 4 cykle lub do progresji choroby i/lub niedopuszczalnej toksyczności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Jeśli nie wystąpi progresja choroby i/lub niedopuszczalna toksyczność, badane leczenie będzie trwało maksymalnie 10 cykli lub do czasu, gdy całkowita skumulowana dawka terapii antracyklinami przekroczy 450 mg/m2. Kontynuacja leczenia liposomalną doksorubicyną i/lub ASWD zostanie ustalona przez świadczeniodawcę. Po ukończeniu 10 cykli, ASWD będzie kontynuowane w schemacie dziennym jako leczenie podtrzymujące, bez kontynuacji liposomalnej doksorubicyny, aż do progresji choroby i/lub niedopuszczalnej toksyczności.

Część 1 Część 1 (Faza I) to ocena wykonalności/tolerancji, do której zostanie włączonych około 18 pacjentek z nawracającym rakiem jajnika. Zakwalifikowani pacjenci będą leczeni 3 dawkami ASWD [1,0 g, 2,0 g lub 4,0 g/dwa razy na dobę (łącznie 2,0 g, 4,0 g lub 8,0 g/dobę) przyjmowanymi doustnie z wodą w postaci tabletki (540 mg/tabletkę , zawierający 500 mg aktywnej ashwagandhy)] w połączeniu z ustaloną dawką DOXIL (40 mg/m2 przez 60 min, co 4 tygodnie). DOXIL będzie podawany z początkową szybkością 1 mg/min, aby zminimalizować ryzyko reakcji związanych z infuzją. Jeśli nie wystąpią żadne reakcje związane z infuzją, szybkość infuzji zostanie zwiększona do czasu zakończenia podawania w ciągu 1 godziny. Wstrzyknięcie bolusa lub nierozcieńczony roztwór nie będą podawane.

Zwiększenie dawki:

Około 18 pacjentów zostanie włączonych do zwiększania poziomów dawek ASWD w połączeniu z DOXIL w zatwierdzonej dawce 40 mg/m2. Każdy poziom dawki będzie początkowo obejmował co najmniej 3 osobników dających się ocenić DLT do maksymalnie 6 osobników. Kolejni pacjenci, jeśli tacy istnieją, przypisani do otrzymywania tego samego poziomu dawki, zostaną włączeni do grup co najmniej 2 pacjentów podlegających ocenie DLT. Tabela 1 przedstawia decyzję o zwiększeniu dawki z docelowym wskaźnikiem toksyczności wynoszącym 28,5% i optymalnym przedziałem (25,6%, 32,7%).

Dawka początkowa ASWD wynosi 2,0 g, podawana codziennie doustnie, począwszy od cyklu 1. Poziom dawki DOXIL to ustalona dawka 40 mg/m2 dożylnie co 4 tygodnie. Zwiększona dawka ASWD będzie wynosić 4,0 g/dzień lub 8,0 g/dzień odpowiednio dla drugiej i trzeciej kohorty oraz ustalona dawka DOXIL. ASWD będzie podawany sam, jeśli pacjent nie będzie już otrzymywał leczenia DOXIL. Będzie on jednak podawany razem z DOXIL, jeśli pacjent będzie kontynuował DOXIL po 4 cyklach.

Okres obserwacji DLT składa się z okresu wprowadzającego [7 dni ashwagandhy i cyklu 1 (21 dni)] przez łącznie 28 dni. Aby zostać uznanym za DLT, badani muszą ukończyć co najmniej 75% dawkowania ASWD (tj. co najmniej 21 dni) w okresie wprowadzającym i cyklu 1 lub doświadczyć DLT. Osoby niepodlegające ocenie DLT mogą zostać zastąpione w razie potrzeby, aby osiągnąć wymaganą liczbę osób podlegających ocenie DLT dla decyzji o zwiększeniu dawki. Toksyczność ograniczająca dawkę zostanie oceniona przy użyciu Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 (CTCAE v5.0). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati sprzedawana jest jako dostępny bez recepty suplement diety bogaty w WFA w tabletkach 540 mg zawierających 500 mg aktywnej ashwagandhy. ASWD zostanie dostarczone przez Patanjali Research Institute, Uttarakhand, Indie. ASWD jest ekstrahowany z korzenia rośliny Withania somnifera uprawianej w kontrolowanych warunkach i pakowany w zakładzie Dobrej Praktyki Produkcyjnej (GMP). Zawiera 0,40% (wag.) witanozydu IV, 0,84% witaferyny A, 0,22% witanozydu V, 0,03% witanonu, 0,01% witanolidu A i 0,01% witanolidu B, co określono metodą HPLC. Badacze potwierdzą zawartość witaferyny A za pomocą HPLC.

DOXIL to liposomalna postać chlorowodorku doksorubicyny zamknięta w liposomach z glikolem metoksypolietylenowym (MPEG) związanym z powierzchnią. Każda fiolka z liposomalną doksorubicyną zawiera chlorowodorek pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, 2 mg/ml i jest dostarczana jako 10 ml (20 mg) w postaci koncentratu do jednorazowej infuzji dożylnej, w postaci sterylnej, przezroczystej i czerwonej zawiesiny. Dla < 90 mg/m2 DOXIL rozcieńcza się w 250 ml 5% glukozy w wodzie, a dla > 90 mg/m2 DOXIL rozcieńcza się w 500 ml 5% glukozy w wodzie. Należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ DOXIL nie zawiera środków konserwujących ani bakteriostatycznych. Rozcieńczony DOXIL należy przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C (36°F do 46°F) i podać w ciągu 24 godzin.

Część 1 (faza I) Część 1 badania zostanie przeprowadzona przy użyciu tradycyjnego schematu zwiększania dawki „3 + 3”. Toksyczność zostanie oceniona przy użyciu kryteriów NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 5.0 (CTCAE v5.0). Początkowo 3 pacjentów będzie leczonych 1,0 gramem ASWD dwa razy dziennie (łącznie 2,0 gramy/dzień) w skojarzeniu z DOXIL, jeśli u żadnego z nich nie rozwinie się toksyczność, to kolejnych 3 pacjentów będzie leczonych 2,0 gramami dwa razy dziennie (łącznie 4,0 gramów/ dziennie) w skojarzeniu z DOXIL, jeśli u żadnego z nich nie rozwinie się toksyczność lub nie wystąpią żadne problemy, wówczas kolejnych 3 pacjentów będzie leczonych 4,0 gramami dwa razy dziennie (łącznie 8,0 gramów/dzień) w skojarzeniu z DOXIL. Jeśli u któregokolwiek z pacjentów wystąpi toksyczność hematologiczna lub niehematologiczna stopnia 3-4, kohorta zostanie rozszerzona o trzech pacjentów (maksymalnie 6 pacjentów przy danej dawce), przed przystąpieniem do podania kolejnej dawki. Dawka DOXIL będzie wynosić 40 mg/m2 pc. podawana dożylnie przez okres 60 minut co 4 tygodnie przez 4 cykle lub do progresji choroby i (lub) niedopuszczalnej toksyczności, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, maksymalnie do 10 cykli. Całkowita skumulowana dawka antracykliny (doksorubicyny) nie powinna przekraczać 450 mg/m2 pc.

AWSD będzie podawane w dniach 1-28 każdego cyklu. Pacjenci rozpoczną ASWD w cyklu 1, w dniu 1 infuzji DOXIL. Instrukcje administracyjne ASWD zostaną przekazane uczestnikom w następujący sposób:

„Przyjmować (odpowiednią liczbę tabletek na zwiększenie dawki) tabletki co 12 godzin; należy rozpocząć w dniu rozpoczęcia chemioterapii”. Lek można przyjmować z wodą lub bez, z posiłkiem lub bez. W przypadku pominięcia dawki nie zostanie ona ponownie przyjęta. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby prowadzić dziennik dawek. AWSD można przechowywać w domu uczestników w temperaturze otoczenia, z dala od światła. Zostaną pobrane próbki osocza i moczu do analizy wybranych krążących biomarkerów (białek).

Część 2 (Faza II) Część 2 to otwarte badanie eksploracyjne mające na celu oszacowanie całkowitego przeżycia i wskaźnika odpowiedzi dla uczestników leczonych codziennie ASWD w postaci tabletek w połączeniu z DOXIL (40 mg/m2 IV co 4 tygodnie przez 4 cykle). Około 54 pacjentów (w tym pacjenci z części 1 leczeni najwyższą możliwą dawką) zostanie włączonych do części 2 badania. Rekrutacja do części 2 badania rozpocznie się od dawek ASWD i liposomalnej doksorubicyny określonych z części 1, pod warunkiem, że nie więcej niż 2 z 6 pacjentów rozwinie związaną z leczeniem toksyczność niehematologiczną w części 1 badania. Zakwalifikowani pacjenci zaczną przyjmować tabletki ASWD określone w części 1 w celu oceny w części 2. Pacjentom, którzy uczestniczyli w części 1 badania, zostanie zaproponowana kontynuacja leczenia do części 2, z maksymalną tolerowaną dawką. DOXIL będzie podawany co 4 tygodnie (40 mg/m2 pc.) przez maksymalnie 10 cykli (ograniczenie do standardowego limitu podawania antracyklin, skumulowanej dawki 450 mg/m2 chlorowodorku doksorubicyny). W przypadku braku progresji i tolerancji leku, pacjenci powinni kontynuować ASWD nawet po odstawieniu DOXIL.

Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) Okno toksyczności ograniczającej dawkę będzie obejmowało pierwszy cykl terapii (cztery tygodnie) i będzie monitorowane przed rozpoczęciem cyklu 2.

Wartości laboratoryjne będą mierzone co tydzień podczas pierwszego cyklu terapii, a następnie przed każdym podaniem DOXIL. Obejmą one pełną morfologię krwi (CBC) z płytkami krwi i pełny panel metaboliczny (CMP) z testami czynności wątroby. Ponadto jednocześnie monitorowany będzie czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny.

Toksyczność wątrobowa: Toksyczność wątrobowa stopnia 3-4 zostanie zdefiniowana jako aktywność AspAT lub ALT >3 razy górna granica normy (GGN) i jednoczesne stężenie bilirubiny >2x GGN o dowolnym czasie trwania bez stwierdzenia cholestazy (podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej).

Toksyczność hematologiczna: Toksyczność hematologiczna zostanie zdefiniowana jako: 1) neutropenia lub małopłytkowość stopnia 4 > 7 dni; 2) trombocytopenia 3. stopnia z krwawieniem; oraz 3) gorączka neutropeniczna.

Toksyczność niehematologiczna: Toksyczność niehematologiczna zostanie zdefiniowana jako 1) łysienie stopnia 4, gorączka związana z lekiem oraz toksyczność wtórna do neutropenii i posocznicy [z wyjątkiem nudności i wymiotów (jeśli można je opanować za pomocą środków wspomagających)], liczba (< 25 000/mm3) 50 dni po rozpoczęciu chemioterapii (niezwiązane z nawracającą białaczką); 2) Toksyczność neurologiczna stopnia 3 (czuciowa lub autonomiczna).

Toksyczność niehematologiczna stopnia 3-4 zostanie uznana za DLT i może być zwolniona z DLT, jeśli ustąpią w ciągu 1 tygodnia, jeśli nie doprowadzą do hospitalizacji i jeśli można je odpowiednio leczyć za pomocą leczenia podtrzymującego lub konwencjonalnych interwencji w ciągu 72 godzin .

Śmierć: Każda śmierć, która nie jest wyraźnie spowodowana chorobą podstawową lub przyczynami zewnętrznymi