Terapia di combinazione per il carcinoma ovarico ricorrente

Panoramica del progetto di studio:

Si tratta di uno studio clinico in aperto in due parti sull'ASWD (Ashwagandha) somministrato a pazienti con carcinoma ovarico ricorrente in combinazione con doxorubicina liposomiale (DOXIL) dopo almeno due precedenti linee di chemioterapia. I pazienti saranno inizialmente arruolati nella parte 1 dello studio, che è la valutazione di fattibilità/tollerabilità. Una volta completata l'iscrizione alla parte 1, i pazienti verranno arruolati nella parte 2 dello studio.

In entrambe le parti, l'ASWD verrà somministrato per via orale quotidianamente, mentre la doxorubicina liposomiale verrà somministrata per via endovenosa (IV) ogni 4 settimane per almeno 4 cicli o fino alla progressione della malattia e/o alla tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Se non si riscontrano progressione della malattia e/o tossicità inaccettabile, il trattamento in studio sarà per un massimo di 10 cicli o fino a quando una dose cumulativa totale della terapia con antracicline supererà i 450 mg/m2. Il trattamento continuato con doxorubicina liposomiale e/o ASWD sarà determinato dal fornitore. Una volta completati i 10 cicli, la ASWD continuerà con un regime giornaliero come mantenimento, senza continuare la doxorubicina liposomiale, fino alla progressione della malattia e/o alla tossicità inaccettabile.

Parte 1 La Parte 1 (Fase I) è una valutazione di fattibilità/tollerabilità in cui verranno arruolate circa 18 pazienti con carcinoma ovarico ricorrente. I pazienti arruolati saranno trattati con 3 dosi di ASWD [1,0 g, 2,0 go 4,0 g/due volte al giorno (totale 2,0 g, 4,0 go 8,0 g/giorno) assunte per via orale con acqua sotto forma di compressa (540 mg/compressa , contenente 500 mg di ashwagandha attivo)] in combinazione con il dosaggio stabilito di DOXIL (40 mg/m2 in 60 min, ogni 4 settimane). DOXIL verrà somministrato a una velocità iniziale di 1 mg/min per ridurre al minimo il rischio di reazioni all'infusione. Se non si verificano reazioni correlate all'infusione, la velocità di infusione verrà aumentata per completare la somministrazione nell'arco di 1 ora. L'iniezione in bolo o la soluzione non diluita non saranno somministrate.

Aumento della dose:

Circa 18 soggetti saranno arruolati per aumentare i livelli di dose di ASWD in combinazione con DOXIL, la dose approvata di 40 mg/m2. Ogni livello di dose arruolerà inizialmente almeno 3 soggetti valutabili DLT fino a un massimo di 6 soggetti. I soggetti successivi, se presenti, assegnati a ricevere lo stesso livello di dose saranno arruolati in gruppi di almeno 2 soggetti valutabili DLT. La tabella 1 fornisce la decisione sull'aumento della dose con un tasso di tossicità target del 28,5% e un intervallo ottimale di (25,6%, 32,7%).

Il livello di dose iniziale ASWD è di 2,0 g, somministrato giornalmente per via orale, a partire dal Ciclo 1. Il livello di dose di DOXIL è una dose fissa di 40 mg/m2 EV ogni 4 settimane. La dose crescente di ASWD sarà di 4,0 g/die o 8,0 g/die rispettivamente per la seconda e la terza coorte e la dose fissa di DOXIL. ASWD verrà somministrato da solo se il paziente non riceve più trattamenti DOXIL. Tuttavia, verrà somministrato insieme a DOXIL se il paziente continua DOXIL dopo 4 cicli.

Il periodo di osservazione DLT consiste nel periodo iniziale [7 giorni di ashwagandha e Ciclo 1 (21 giorni)] per un totale di 28 giorni. Per essere considerati DLT valutati, i soggetti devono completare almeno il 75% della somministrazione di ASWD (ovvero almeno 21 giorni) nel periodo iniziale e nel Ciclo 1 o sperimentare un DLT. I soggetti non valutati DLT possono essere sostituiti se necessario per raggiungere il numero richiesto di soggetti valutabili DLT per le decisioni di aumento della dose. Le tossicità dose-limitanti saranno classificate utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 (CTCAE v5.0). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati è venduto come integratore alimentare da banco ricco di WFA in compresse da 540 mg contenenti 500 mg di ashwagandha attivo. ASWD sarà fornito dal Patanjali Research Institute, Uttarakhand, India. L'ASWD viene estratto dalla radice della pianta Withania somnifera coltivata in condizioni di controllo e confezionata in un impianto di buone pratiche di fabbricazione (GMP). Contiene 0,40% (p/p) Withanoside IV, 0,84% Withaferin A, 0,22% Withanoside V, 0,03% Withanone, 0,01% withanolide A e 0,01% withanolide B determinati mediante HPLC. Gli investigatori confermeranno il contenuto di withaferin A utilizzando HPLC.

DOXIL è una formulazione liposomiale di doxorubicina cloridrato incapsulata in liposomi con metossipolietilenglicole (MPEG) legato in superficie. Ogni flaconcino di doxorubicina liposomiale contiene doxorubicina liposomiale pegilata HCl, 2 mg/mL e fornito come 10 ml (20 mg) in un concentrato per infusione endovenosa singola dose e si presenta come sospensione sterile, traslucida e rossa. Per < 90 mg/m2, DOXIL viene diluito in 250 ml di destrosio al 5% in acqua e per > 90 mg/m2 DOXIL viene diluito in 500 ml di destrosio al 5% in acqua. La tecnica asettica deve essere rigorosamente osservata poiché nel DOXIL non è presente alcun agente conservante o batteriostatico. DOXIL diluito deve essere refrigerato a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C (da 36°F a 46°F) e somministrato entro 24 ore.

Parte 1 (Fase I) La parte 1 dello studio sarà condotta utilizzando il tradizionale schema di aumento della dose "3 + 3". Le tossicità saranno classificate utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 (CTCAE v5.0) dell'NCI. Inizialmente, 3 pazienti saranno trattati con 1,0 grammi di ASWD due volte al giorno (totale di 2,0 grammi/giorno) in combinazione con DOXIL, se nessuno di loro sviluppa tossicità, i successivi 3 pazienti saranno trattati con 2,0 grammi due volte (totale 4,0 grammi/ giorno) in combinazione con DOXIL, se nessuno di loro sviluppa tossicità o presenta problemi, i successivi 3 pazienti saranno trattati con 4,0 grammi due volte al giorno (totale 8,0 grammi/giorno) in combinazione con DOXIL. Se uno qualsiasi dei pazienti presenta una tossicità ematologica o non ematologica di grado 3-4, la coorte verrà ampliata di tre soggetti (con un massimo di 6 pazienti a una data dose), prima di procedere alla dose successiva. La dose di DOXIL sarà di 40 mg/m2 somministrata per via endovenosa per un periodo di 60 minuti ogni 4 settimane per 4 cicli o fino a progressione della malattia e/o tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a un massimo di 10 cicli. La dose cumulativa totale di antraciclina (doxorubicina) non deve superare i 450 mg/m2.

L'AWSD verrà somministrato nei giorni 1-28 di ogni ciclo. I pazienti inizieranno ASWD al ciclo 1, giorno 1 dell'infusione di DOXIL. Le istruzioni per l'amministrazione dell'ASWD saranno fornite ai partecipanti come segue:

"Prendere (numero appropriato di compresse per aumento della dose) compresse ogni 12 ore; da iniziare il giorno dell'inizio della chemioterapia." Il farmaco può essere assunto con o senza acqua e con o senza cibo. Se una dose viene dimenticata, non verrà ripresa. I partecipanti saranno istruiti a tenere un registro della dose. L'AWSD può essere conservato a temperatura ambiente al riparo dalla luce a casa dei partecipanti. Saranno raccolti campioni di plasma e urine per l'analisi di selezionati biomarcatori circolanti (proteine).

Parte 2 (Fase II) La Parte 2 è uno studio esplorativo in aperto per stimare la sopravvivenza globale e il tasso di risposta per i partecipanti trattati quotidianamente con ASWD sotto forma di compresse in combinazione con DOXIL (40 mg/m2 EV per ogni 4 settimane per 4 cicli). Circa 54 pazienti (compresi i soggetti della parte 1 trattati con la dose più alta possibile) saranno arruolati nella parte 2 dello studio. L'arruolamento per la parte 2 dello studio inizierà con i dosaggi di ASWD e doxorubicina liposomiale determinati dalla parte 1, a condizione che non più di 2 pazienti su 6 sviluppino tossicità non ematologica correlata al trattamento nella parte 1 dello studio. I pazienti arruolati inizieranno a prendere le compresse ASWD identificate nella parte 1 per la valutazione nella parte 2. Ai pazienti che hanno partecipato alla parte 1 dello studio verrà offerto di continuare il trattamento fino alla parte 2, con una dose massima tollerabile. DOXIL sarà somministrato ogni 4 settimane (40 mg/m2) per un massimo di 10 cicli (limitato al limite standard di somministrazione di antracicline, dose cumulativa di 450 mg/m2 di doxorubicina HCL). In caso di mancata progressione e tolleranza del farmaco, i pazienti devono continuare ASWD anche se DOXIL viene interrotto.

Tossicità limitanti la dose (DLT) La finestra di tossicità limitante la dose includerà il primo ciclo di terapia (quattro settimane) e sarà monitorata prima dell'inizio del ciclo 2.

I valori di laboratorio saranno misurati settimanalmente durante il primo ciclo di terapia, quindi prima di ogni somministrazione di DOXIL. Questi includeranno emocromo completo (CBC) con piastrine e pannello metabolico completo (CMP) con test di funzionalità epatica. Inoltre, verranno monitorati contemporaneamente il tempo di protrombina e il tempo di tromboplastina parziale.

Tossicità epatica: la tossicità epatica di grado 3-4 sarà definita come AST o ALT > 3 volte i limiti superiori della norma (ULN) e una concomitante bilirubina > 2 volte ULN di qualsiasi durata senza riscontro di colestasi (fosfatasi alcalina elevata).

Tossicità ematologica: la tossicità ematologica sarà definita come: 1) neutropenia o trombocitopenia di grado 4 > 7 giorni; 2) trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento; e 3) febbre da neutropenia.

Tossicità non ematologica: la tossicità non ematologica sarà definita come 1) alopecia di grado 4, febbre correlata al farmaco e tossicità secondarie a neutropenia e sepsi [ad eccezione di nausea e vomito (se gestibili con misure di terapia di supporto)], piastrine conta (< 25.000/mm3) 50 giorni dopo l'inizio della chemioterapia (non correlata a leucemia ricorrente); 2) Tossicità neurologica di grado 3 (sensoriale o autonomica).

Le tossicità non ematologiche di grado 3-4 saranno considerate DLT e potranno essere esentate dalla DLT se si risolvono entro 1 settimana, se non portano al ricovero in ospedale e se possono essere adeguatamente gestite con cure di supporto o interventi convenzionali entro 72 ore .

Morte: Qualsiasi decesso non chiaramente dovuto a malattia di base o cause estranee