Combinatietherapie voor recidiverende eierstokkanker

Overzicht studieontwerp:

Dit is een tweedelige open-label klinische studie van ASWD (Ashwagandha) toegediend aan patiënten met recidiverende eierstokkanker in combinatie met liposomale doxorubicine (DOXIL) na ten minste twee eerdere lijnen chemotherapie. Patiënten zullen in eerste instantie worden ingeschreven in deel 1 van de studie, de beoordeling van de haalbaarheid/verdraagbaarheid. Zodra de inschrijving in deel 1 is voltooid, worden de patiënten ingeschreven in deel 2 van de studie.

In beide delen zal ASWD dagelijks oraal worden toegediend, terwijl liposomale doxorubicine elke 4 weken intraveneus (IV) zal worden toegediend gedurende ten minste 4 cycli of tot ziekteprogressie en/of onaanvaardbare toxiciteit, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Als er geen ziekteprogressie en/of onaanvaardbare toxiciteit optreedt, duurt de studiebehandeling maximaal 10 cycli, of totdat de totale cumulatieve dosis van de behandeling met anthracycline hoger is dan 450 mg/m2. Voortgezette behandeling met liposomale doxorubicine en/of ASWD wordt bepaald door de aanbieder. Zodra er een voltooiing van 10 cycli is, zal ASWD worden voortgezet in een dagelijks regime als onderhoudsbehandeling, zonder voortgezette liposomale doxorubicine, tot ziekteprogressie en/of onaanvaardbare toxiciteit.

Deel 1 Deel 1 (Fase I) is een haalbaarheids-/verdraagbaarheidsevaluatie waaraan ongeveer 18 patiënten met recidiverende eierstokkanker zullen deelnemen. De geregistreerde patiënten zullen worden behandeld met 3 doses ASWD [1,0 g, 2,0 g of 4,0 g/tweemaal daags (totaal 2,0 g, 4,0 g of 8,0 g/dag), oraal in te nemen met water in de vorm van een tablet (540 mg/tablet). , bevat 500 mg actieve ashwagandha)] in combinatie met een vaste dosis DOXIL (40 mg/m2 gedurende 60 min, elke 4 weken). DOXIL zal worden toegediend met een initiële snelheid van 1 mg/min om het risico op infusiereacties te minimaliseren. Als er geen infusiegerelateerde reacties optreden, wordt de infusiesnelheid verhoogd om de toediening in 1 uur te voltooien. Er wordt geen bolusinjectie of onverdunde oplossing toegediend.

Dosisverhoging:

Ongeveer 18 proefpersonen zullen worden ingeschreven voor stijgende dosisniveaus van ASWD in combinatie met DOXIL, de goedgekeurde dosis van 40 mg/m2. Elk dosisniveau zal aanvankelijk ten minste 3 DLT-evalueerbare proefpersonen inschrijven tot een maximum van 6 proefpersonen. Eventuele volgende proefpersonen die zijn toegewezen om hetzelfde dosisniveau te krijgen, zullen worden ingeschreven in groepen van ten minste 2 DLT-evalueerbare proefpersonen. Tabel 1 geeft de dosisescalatiebeslissing met een doeltoxiciteitspercentage van 28,5% en een optimaal interval van (25,6%, 32,7%).

De ASWD-startdosis is 2,0 g, dagelijks oraal toegediend, te beginnen met cyclus 1. Het DOXIL-dosisniveau is een vaste dosis van 40 mg/m2 IV voor elke 4 weken. De verhogingsdosis van ASWD is 4,0 g/dag of 8,0 g/dag voor respectievelijk het tweede en derde cohort en de vaste dosis DOXIL. ASWD zal alleen worden gegeven als de patiënt niet langer DOXIL-behandelingen krijgt. Het zal echter samen met DOXIL worden gegeven als de patiënt DOXIL na 4 cycli voortzet.

De DLT-observatieperiode bestaat uit de aanloopperiode [7 dagen Ashwagandha en cyclus 1 (21 dagen)] van in totaal 28 dagen. Om als DLT-evaluatie te worden beschouwd, moeten proefpersonen ten minste 75% van de ASWD-dosering voltooien (d.w.z. ten minste 21 dagen) in de aanloopperiode en cyclus 1 of een DLT ervaren. DLT niet-evalueerbare proefpersonen kunnen indien nodig worden vervangen om het vereiste aantal DLT-evalueerbare proefpersonen te bereiken voor beslissingen over dosisescalatie. Dosisbeperkende toxiciteiten worden ingedeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 (CTCAE v5.0). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati wordt verkocht als vrij verkrijgbaar voedingssupplement dat rijk is aan WFA in tabletten van 540 mg die 500 mg actieve ashwagandha bevatten. ASWD wordt geleverd door Patanjali Research Institute, Uttarakhand, India. ASWD wordt gewonnen uit de wortel van de plant Withania somnifera, gekweekt onder gecontroleerde omstandigheden en verpakt in een Good Manufacturing Practices (GMPs)-faciliteit. Het bevat 0,40% (w/w) Withanoside IV, 0,84% Withaferin A, 0,22% Withanoside V, 0,03% Withanone, 0,01% withanolide A en 0,01% withanolide B bepaald door HPLC. De onderzoekers zullen de inhoud van withaferine A bevestigen met behulp van HPLC.

DOXIL is een liposomale formulering van doxorubicinehydrochloride ingekapseld in liposomen met oppervlaktegebonden methoxypolyethyleenglycol (MPEG). Elke injectieflacon met liposomaal doxorubicine bevat gepegyleerd liposomaal doxorubicine HCl, 2 mg/ml en wordt geleverd als 10 ml (20 mg) in een concentraat voor een enkelvoudige dosis intraveneuze infusie en wordt gepresenteerd als een steriele, doorschijnende en rode suspensie. Voor < 90 mg/m2 wordt DOXIL verdund in 250 ml Dextrose 5% in water en voor > 90 mg/m2 wordt DOXIL verdund in 500 ml Dextrose in 5% in water. De aseptische techniek moet strikt worden nageleefd, aangezien er geen conserveermiddel of bacteriostatisch middel aanwezig is in DOXIL. Verdunde DOXIL moet worden gekoeld bij 2 ° C tot 8 ° C (36 ° F tot 46 ° F) en binnen 24 uur worden toegediend.

Deel 1 (Fase I) Deel 1 van het onderzoek zal worden uitgevoerd met behulp van een '3 + 3' traditioneel ontwerp voor dosisescalatie. Toxiciteiten worden beoordeeld met behulp van de NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 (CTCAE v5.0). Aanvankelijk zullen 3 patiënten worden behandeld met 1,0 gram ASWD tweemaal daags (totaal 2,0 gram/dag) in combinatie met DOXIL, als geen van hen toxiciteit ontwikkelt, zullen de volgende 3 patiënten worden behandeld met 2,0 gram tweemaal (totaal 4,0 gram/dag). dag) in combinatie met DOXIL, als geen van hen toxiciteit ontwikkelt of een probleem heeft, dan zullen de volgende 3 patiënten worden behandeld met 4,0 gram tweemaal daags (totaal 8,0 gram/dag) in combinatie met DOXIL. Als een van de patiënten een graad 3-4 hematologische of niet-hematologische toxiciteit heeft, wordt het cohort uitgebreid met drie proefpersonen (met een maximum van 6 patiënten bij een bepaalde dosis), voordat wordt overgegaan tot de volgende dosis. De DOXIL-dosis is 40 mg/m2, intraveneus toegediend gedurende een periode van 60 minuten, elke 4 weken gedurende 4 cycli of tot ziekteprogressie en/of onaanvaardbare toxiciteit, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, tot een maximum van 10 cycli. De totale cumulatieve dosis anthracycline (doxorubicine) mag niet hoger zijn dan 450 mg/m2.

AWSD wordt toegediend op dag 1-28 van elke cyclus. Patiënten starten ASWD op cyclus 1, dag 1 van DOXIL-infusie. ASWD-administratie-instructies zullen als volgt aan de deelnemers worden verstrekt:

"Neem (gepast aantal tabletten per dosisverhoging) tabletten om de 12 uur; te starten op de dag van aanvang van de chemotherapie." Het medicijn kan met of zonder water en met of zonder voedsel worden ingenomen. Als een dosis wordt gemist, wordt deze niet opnieuw ingenomen. Deelnemers krijgen de instructie om een ​​dosislogboek bij te houden. AWSD kan worden bewaard bij kamertemperatuur, beschermd tegen licht, bij de deelnemers thuis. Plasma- en urinemonsters zullen worden verzameld voor analyse van geselecteerde circulerende biomarkers (eiwitten).

Deel 2 (Fase II) Deel 2 is een open-label verkennend onderzoek om de algehele overleving en het responspercentage te schatten voor deelnemers die dagelijks worden behandeld met ASWD in de vorm van tabletten in combinatie met DOXIL (40 mg/m2 IV voor elke 4 weken gedurende 4 weken). cycli). Ongeveer 54 patiënten (inclusief proefpersonen uit deel 1 die met de hoogst haalbare dosis werden behandeld) zullen deelnemen aan deel 2 van de studie. De inschrijving voor deel 2 van de studie zal beginnen met de ASWD en liposomale doxorubicinedoseringen bepaald uit deel 1, op voorwaarde dat niet meer dan 2 van de 6 patiënten behandelingsgerelateerde niet-hematologische toxiciteit ontwikkelen in deel 1 van de studie. De ingeschreven patiënten zullen beginnen met het innemen van ASWD-tabletten geïdentificeerd in deel 1 voor evaluatie in deel 2. Patiënten die hebben deelgenomen aan deel 1 van de studie zal worden aangeboden om de behandeling voort te zetten tot deel 2, met een maximaal verdraagbare dosis. DOXIL zal elke 4 weken worden toegediend (40 mg/m2) gedurende maximaal 10 cycli (beperkt tot de standaardlimiet van anthracyclinetoediening, 450 mg/m2 cumulatieve dosis doxorubicine HCL). In het geval van geen progressie en tolerantie van het geneesmiddel, moeten patiënten ASWD voortzetten, zelfs als DOXIL wordt gestopt.

Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) Het dosisbeperkende toxiciteitsvenster omvat de eerste behandelingscyclus (vier weken) en wordt gecontroleerd voordat cyclus 2 wordt gestart.

Laboratoriumwaarden zullen wekelijks worden gemeten tijdens cyclus één van de therapie, daarna voorafgaand aan elke toediening van DOXIL. Deze omvatten een compleet bloedbeeld (CBC) met bloedplaatjes en een compleet metabolisch panel (CMP) met leverfunctietesten. Bovendien zullen de protrombinetijd en de partiële tromboplastinetijd gelijktijdig worden gecontroleerd.

Levertoxiciteit: Graad 3-4 levertoxiciteit wordt gedefinieerd als ASAT of ALAT >3x de bovengrens van normaal (ULN) en een gelijktijdige bilirubine >2x ULN van welke duur dan ook zonder cholestase (verhoogde alkalische fosfatase) te vinden.

Hematologische toxiciteit: Hematologische toxiciteit wordt gedefinieerd als: 1) Graad 4 neutropenie of trombocytopenie > 7 dagen; 2) Graad 3 trombocytopenie met bloeding; en 3) neutropenie-koorts.

Niet-hematologische toxiciteit: niet-hematologische toxiciteit wordt gedefinieerd als 1) Graad 4 alopecia, geneesmiddelgerelateerde koorts en toxiciteit secundair aan neutropenie en sepsis [met uitzondering van misselijkheid en braken (indien beheersbaar met ondersteunende zorgmaatregelen)], bloedplaatjes aantal (< 25.000/mm3) 50 dagen na aanvang van de chemotherapie (niet gerelateerd aan recidiverende leukemie); 2) Graad 3 neurologische toxiciteit (sensorisch of autonoom).

Graad 3-4 niet-hematologische toxiciteiten worden beschouwd als een DLT en kunnen worden vrijgesteld van DLT als ze binnen 1 week verdwijnen, als ze niet leiden tot ziekenhuisopname en als ze adequaat kunnen worden behandeld met ondersteunende zorg of conventionele interventies binnen 72 uur .

Overlijden: elk overlijden dat niet duidelijk het gevolg is van een onderliggende ziekte of externe oorzaken