Terapia combinada para el cáncer de ovario recidivante

Descripción general del diseño del estudio:

Este es un ensayo clínico abierto de dos partes de ASWD (Ashwagandha) administrado a pacientes con cáncer de ovario recurrente en combinación con doxorrubicina liposomal (DOXIL) después de al menos dos líneas previas de quimioterapia. Los pacientes se inscribirán inicialmente en la parte 1 del estudio, que es la evaluación de viabilidad/tolerabilidad. Una vez que se complete la inscripción de la parte 1, los pacientes se inscribirán en la parte 2 del estudio.

En ambas partes, ASWD se administrará por vía oral diariamente, mientras que la doxorrubicina liposomal se administrará por vía intravenosa (IV) cada 4 semanas durante al menos 4 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad y/o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero. Si no se encuentra progresión de la enfermedad y/o toxicidad inaceptable, el tratamiento del estudio será por un máximo de 10 ciclos, o hasta que una dosis total acumulada de terapia con antraciclina exceda los 450 mg/m2. El proveedor determinará la continuación del tratamiento con doxorrubicina liposomal y/o ASWD. Una vez que se completen los 10 ciclos, ASWD se continuará en un régimen diario como mantenimiento, sin doxorrubicina liposomal continua, hasta la progresión de la enfermedad y/o toxicidad inaceptable.

Parte 1 La Parte 1 (Fase I) es una evaluación de factibilidad/tolerabilidad en la que se inscribirán aproximadamente 18 pacientes con cáncer de ovario recurrente. Los pacientes inscritos serán tratados con 3 dosis de ASWD [1,0 g, 2,0 go 4,0 g/dos veces al día (total 2,0 g, 4,0 go 8,0 g/día) por vía oral con agua en forma de tableta (540 mg/tableta , que contiene 500 mg de ashwagandha activa)] en combinación con una dosis establecida de DOXIL (40 mg/m2 durante 60 min, cada 4 semanas). DOXIL se administrará a una velocidad inicial de 1 mg/min para minimizar el riesgo de reacciones a la infusión. Si no se producen reacciones relacionadas con la infusión, se aumentará la velocidad de infusión para completar la administración en 1 hora. No se administrará la inyección en bolo ni la solución sin diluir.

Escalada de dosis:

Aproximadamente 18 sujetos se inscribirán en niveles de dosis crecientes de ASWD en combinación con DOXIL, la dosis aprobada de 40 mg/m2. Cada nivel de dosis inscribirá inicialmente al menos 3 sujetos evaluables por DLT hasta un máximo de 6 sujetos. Los sujetos subsiguientes, si los hubiere, asignados para recibir el mismo nivel de dosis se inscribirán en grupos de al menos 2 sujetos evaluables por DLT. La Tabla 1 proporciona la decisión de aumento de la dosis con una tasa de toxicidad objetivo del 28,5 % y un intervalo óptimo de (25,6 %, 32,7 %).

El nivel de dosis inicial de ASWD es de 2,0 g, administrados diariamente por vía oral, comenzando con el ciclo 1. El nivel de dosis de DOXIL es una dosis fija de 40 mg/m2 IV cada 4 semanas. La dosis de escalada de ASWD será de 4,0 g/día o 8,0 g/día para la segunda y tercera cohorte respectivamente y dosis fija de DOXIL. ASWD se administrará solo si el paciente ya no recibe tratamientos con DOXIL. Sin embargo, se administrará junto con DOXIL si el paciente continúa con DOXIL después de 4 ciclos.

El período de observación de DLT consiste en el período inicial [7 días de ashwagandha y el Ciclo 1 (21 días)] durante un total de 28 días. Para ser considerados evaluadores de DLT, los sujetos deben completar al menos el 75 % de la dosificación de ASWD (es decir, al menos 21 días) en el período inicial y el Ciclo 1 o experimentar una DLT. Los sujetos no evaluados de DLT pueden reemplazarse si es necesario para lograr el número requerido de sujetos evaluables por DLT para las decisiones de aumento de dosis. Las toxicidades limitantes de la dosis se calificarán utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Versión 5.0 (CTCAE v5.0). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati se vende como un suplemento dietético de venta libre rico en WFA en tabletas de 540 mg que contienen 500 mg de ashwagandha activa. ASWD será proporcionado por Patanjali Research Institute, Uttarakhand, India. ASWD se extrae de la raíz de la planta Withania somnifera cultivada bajo condiciones de control y empacada en una instalación de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP). Contiene 0,40 % (p/p) de Withanósido IV, 0,84 % de Withaferin A, 0,22 % de Withanósido V, 0,03 % de Withanona, 0,01 % de Withanólido A y 0,01 % de Withanólido B determinados por HPLC. Los investigadores confirmarán el contenido de withaferin A mediante HPLC.

DOXIL es una formulación liposomal de clorhidrato de doxorrubicina encapsulada en liposomas con metoxipolietilenglicol (MPEG) unido a la superficie. Cada vial de doxorrubicina liposomal contiene doxorrubicina liposomal pegilada HCl, 2 mg/mL y se entrega como 10 ml (20 mg) en un concentrado para infusión intravenosa de dosis única y se presenta como una suspensión estéril, translúcida y roja. Para < 90 mg/m2 DOXIL se diluye en 250 ml de Dextrosa al 5% en agua y para > 90 mg/m2 DOXIL se diluye en 500 mL Dextrosa al 5% en agua. La técnica aséptica debe observarse estrictamente ya que DOXIL no contiene conservantes ni agentes bacteriostáticos. DOXIL diluido debe refrigerarse a una temperatura de 2 °C a 8 °C (36 °F a 46 °F) y administrarse dentro de las 24 horas.

Parte 1 (Fase I) La parte 1 del estudio se llevará a cabo utilizando un diseño de escalada de dosis tradicional '3 + 3'. Las toxicidades se calificarán utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del NCI, versión 5.0 (CTCAE v5.0). Inicialmente, 3 pacientes serán tratados con 1,0 gramos de ASWD dos veces al día (total de 2,0 gramos/día) en combinación con DOXIL, si ninguno de ellos desarrolla toxicidad, los siguientes 3 pacientes serán tratados con 2,0 gramos dos veces al día (total 4,0 gramos/día). día) en combinación con DOXIL, si ninguno de ellos desarrolla toxicidad o tiene algún problema, los siguientes 3 pacientes serán tratados con 4,0 gramos dos veces al día (un total de 8,0 gramos/día) en combinación con DOXIL. Si alguno de los pacientes tiene una toxicidad hematológica o no hematológica de Grado 3-4, la cohorte se ampliará con tres sujetos (con un máximo de 6 pacientes en una dosis dada), antes de proceder a la siguiente dosis. La dosis de DOXIL será de 40 mg/m2 administrados por vía IV durante un período de 60 min cada 4 semanas durante 4 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad y/o toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero hasta un máximo de 10 ciclos. La dosis total acumulada de antraciclina (doxorrubicina) no debe superar los 450 mg/m2.

AWSD se administrará los días 1 a 28 de cada ciclo. Los pacientes comenzarán ASWD en el ciclo 1, día 1 de infusión de DOXIL. Las instrucciones de administración de ASWD se proporcionarán a los participantes de la siguiente manera:

"Tomar (cantidad adecuada de tabletas por escalada de dosis) tabletas cada 12 horas; se iniciará el día de iniciar la quimioterapia". El medicamento puede tomarse con o sin agua y con o sin alimentos. Si se olvida una dosis, no se volverá a tomar. Se indicará a los participantes que mantengan un registro de dosis. AWSD puede almacenarse a temperatura ambiente protegido de la luz en el domicilio de los participantes. Se recolectarán muestras de plasma y orina para el análisis de biomarcadores (proteínas) circulantes seleccionados.

Parte 2 (Fase II) La Parte 2 es un estudio de exploración de etiqueta abierta para estimar la supervivencia general y la tasa de respuesta de los participantes tratados diariamente con ASWD en forma de tabletas en combinación con DOXIL (40 mg/m2 IV cada 4 semanas durante 4 ciclos). Aproximadamente 54 pacientes (incluidos los sujetos de la parte 1 tratados con la dosis más alta posible) se inscribirán en la parte 2 del estudio. La inscripción para la parte 2 del estudio comenzará con las dosis de ASWD y doxorrubicina liposomal determinadas en la parte 1, siempre que no más de 2 de cada 6 pacientes desarrollen toxicidad no hematológica relacionada con el tratamiento en la parte 1 del estudio. Los pacientes inscritos comenzarán a tomar los comprimidos de ASWD identificados en la parte 1 para su evaluación en la parte 2. A los pacientes que participaron en la parte 1 del estudio se les ofrecerá continuar el tratamiento hasta la parte 2, con una dosis máxima tolerable. DOXIL se administrará cada 4 semanas (40 mg/m2) hasta por 10 ciclos (limitado al límite estándar de administración de antraciclina, dosis acumulada de 450 mg/m2 de doxorrubicina HCL). En caso de que no haya progresión y tolerancia al fármaco, los pacientes deben continuar con ASWD incluso si se suspende DOXIL.

Toxicidades limitantes de la dosis (DLT) La ventana de toxicidad limitante de la dosis incluirá el primer ciclo de terapia (cuatro semanas) y se controlará antes del inicio del ciclo 2.

Los valores de laboratorio se medirán semanalmente durante el ciclo uno de la terapia, luego antes de cada administración de DOXIL. Estos incluirán hemograma completo (CBC) con plaquetas y panel metabólico completo (CMP) con pruebas de función hepática. Además, se controlarán simultáneamente el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina.

Toxicidad hepática: la toxicidad hepática de grado 3-4 se definirá como AST o ALT > 3 veces los límites superiores de lo normal (LSN) y una bilirrubina concurrente > 2 veces el ULN de cualquier duración sin encontrar colestasis (fosfatasa alcalina elevada).

Toxicidad hematológica: La toxicidad hematológica se definirá como: 1) neutropenia o trombocitopenia de grado 4 > 7 días; 2) trombocitopenia de grado 3 con sangrado; y 3) fiebre neutropenia.

Toxicidad no hematológica: la toxicidad no hematológica se definirá como 1) alopecia de grado 4, fiebre relacionada con medicamentos y toxicidades secundarias a neutropenia y sepsis [con la excepción de náuseas y vómitos (si son manejables con medidas de atención de apoyo)], plaquetas recuento (< 25.000/mm3) 50 días después del inicio de la quimioterapia (no relacionado con leucemia recurrente); 2) Toxicidad neurológica de grado 3 (sensorial o autonómica).

Las toxicidades no hematológicas de grado 3-4 se considerarán una DLT y pueden estar exentas de la DLT si se resuelven dentro de 1 semana, si no conducen a la hospitalización y si pueden manejarse adecuadamente con atención de apoyo o intervenciones convencionales dentro de las 72 horas. .

Muerte: cualquier muerte que no se deba claramente a una enfermedad subyacente o causas externas