Terapia combinada para câncer de ovário recorrente

Visão geral do projeto do estudo:

Este é um ensaio clínico aberto em duas partes de ASWD (Ashwagandha) administrado a pacientes com câncer de ovário recorrente em combinação com doxorrubicina lipossomal (DOXIL) após pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia. Os pacientes serão inicialmente inscritos na parte 1 do estudo, que é a avaliação de viabilidade/tolerabilidade. Uma vez concluída a inscrição da parte 1, os pacientes serão inscritos na parte 2 do estudo.

Em ambas as partes, ASWD será administrado por via oral diariamente, enquanto a doxorrubicina lipossomal será administrada por via intravenosa (IV) a cada 4 semanas por pelo menos 4 ciclos ou até a progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro. Se não for encontrada progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável, o tratamento do estudo será de no máximo 10 ciclos ou até que uma dose cumulativa total de terapia com antraciclina exceda 450 mg/m2. O tratamento continuado com doxorrubicina lipossomal e/ou ASWD será determinado pelo provedor. Após a conclusão de 10 ciclos, ASWD será continuado em um regime diário como manutenção, sem doxorrubicina lipossomal continuada, até a progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável.

Parte 1 A Parte 1 (Fase I) é uma avaliação de viabilidade/tolerabilidade na qual serão incluídas aproximadamente 18 pacientes com câncer de ovário recorrente. Os pacientes inscritos serão tratados com 3 doses de ASWD [1,0 g, 2,0 g ou 4,0 g/duas vezes ao dia (total 2,0 g, 4,0 g ou 8,0 g/dia) via oral com água na forma de comprimido (540 mg/comprimido , contendo 500 mg de ashwagandha ativo)] em combinação com dosagem definida de DOXIL (40 mg/m2 durante 60 min, a cada 4 semanas). DOXIL será administrado a uma taxa inicial de 1 mg/min para minimizar o risco de reações à infusão. Se não ocorrerem reações relacionadas à infusão, a taxa de infusão será aumentada para completar a administração em 1 hora. Injeção em bolus ou solução não diluída não será administrada.

Escalonamento de Dose:

Aproximadamente 18 indivíduos serão inscritos em níveis crescentes de dose de ASWD em combinação com DOXIL, a dose aprovada de 40 mg/m2. Cada nível de dose registrará inicialmente pelo menos 3 indivíduos avaliáveis ​​por DLT até um máximo de 6 indivíduos. Indivíduos subsequentes, se houver, designados para receber o mesmo nível de dose serão inscritos em grupos de pelo menos 2 indivíduos avaliáveis ​​por DLT. A Tabela 1 fornece a decisão de escalonamento de dose com taxa de toxicidade alvo de 28,5% e intervalo ideal de (25,6%, 32,7%).

O nível de dose inicial ASWD é de 2,0 g, administrado diariamente por via oral, começando com o Ciclo 1. O nível de dose de DOXIL é uma dose fixa de 40 mg/m2 IV a cada 4 semanas. A dose escalonada de ASWD será de 4,0 g/dia ou 8,0 g/dia para a segunda e terceira coorte, respectivamente, e dose fixa de DOXIL. ASWD será administrado isoladamente se o paciente não estiver mais recebendo tratamentos com DOXIL. No entanto, será administrado junto com DOXIL se o paciente continuar com DOXIL após 4 ciclos.

O período de observação DLT consiste no período inicial [7 dias de ashwagandha e Ciclo 1 (21 dias)] por 28 dias no total. Para ser considerado DLT avaliar, os indivíduos devem completar pelo menos 75% da dosagem ASWD (ou seja, pelo menos 21 dias) no período de introdução e Ciclo 1 ou experimentar um DLT. Os indivíduos não avaliados por DLT podem ser substituídos, se necessário, para atingir o número necessário de indivíduos avaliáveis ​​por DLT para decisões de escalonamento de dose. Toxicidades com limitação de dose serão classificadas usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) Versão 5.0 (CTCAE v5.0). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati é vendido como um suplemento dietético sem receita rico em WFA em comprimidos de 540 mg contendo 500 mg de ashwagandha ativo. ASWD será fornecido pelo Patanjali Research Institute, Uttarakhand, Índia. O ASWD é extraído da raiz da planta Withania somnifera cultivada sob condições de controle e embalada em uma instalação de Boas Práticas de Fabricação (BPF). Contém 0,40% (p/p) de Withanoside IV, 0,84% de Withaferin A, 0,22% de Withanoside V, 0,03% de Withanone, 0,01% de withanolide A e 0,01% de withanolide B determinado por HPLC. Os investigadores confirmarão o conteúdo de withaferin A usando HPLC.

DOXIL é uma formulação lipossomal de cloridrato de doxorrubicina encapsulado em lipossomas com metoxipolietilenoglicol (MPEG) ligado à superfície. Cada frasco de doxorrubicina lipossomal contém cloridrato de doxorrubicina lipossomal peguilado, 2 mg/mL e fornecido como 10 ml (20 mg) em um concentrado para infusão intravenosa de dose única e é apresentado como suspensão estéril, translúcida e vermelha. Para < 90 mg/m2, DOXIL é diluído em 250 ml de Dextrose 5% em água e para > 90 mg/m2 DOXIL é diluído em 500 mL de Dextrose em 5% em água. A técnica asséptica deve ser rigorosamente observada, uma vez que DOXIL não contém nenhum conservante ou agente bacteriostático. O DOXIL diluído deve ser refrigerado a 2°C a 8°C (36°F a 46°F) e administrado dentro de 24 horas.

Parte 1 (Fase I) A Parte 1 do estudo será conduzida usando o design tradicional de escalonamento de dose '3 + 3'. As toxicidades serão classificadas usando os Critérios de Terminologia Comum NCI para Eventos Adversos (CTCAE) Versão 5.0 (CTCAE v5.0). Inicialmente, 3 pacientes serão tratados com 1,0 grama de ASWD duas vezes ao dia (total de 2,0 gramas/dia) em combinação com DOXIL, se nenhum deles desenvolver toxicidade, os próximos 3 pacientes serão tratados com 2,0 gramas duas vezes (total de 4,0 gramas/ dia) em combinação com DOXIL, se nenhum deles desenvolver toxicidade ou apresentar algum problema, os próximos 3 pacientes serão tratados com 4,0 gramas duas vezes ao dia (total de 8,0 gramas/dia) em combinação com DOXIL. Se algum dos pacientes apresentar toxicidade hematológica ou não hematológica de Grau 3-4, a coorte será expandida para três indivíduos (com um máximo de 6 pacientes em uma determinada dose), antes de prosseguir para a próxima dose. A dose de DOXIL será de 40 mg/m2 administrada IV durante um período de 60 minutos a cada 4 semanas por 4 ciclos ou até a progressão da doença e/ou toxicidade inaceitável, o que ocorrer primeiro até um máximo de 10 ciclos. A dose cumulativa total de antraciclina (doxorrubicina) não deve exceder 450 mg/m2.

AWSD será administrado nos dias 1-28 de cada ciclo. Os pacientes iniciarão ASWD no ciclo 1, dia 1 da infusão de DOXIL. As instruções de administração do ASWD serão fornecidas aos participantes da seguinte forma:

"Tomar (número apropriado de comprimidos por escalonamento de dose) comprimidos a cada 12 horas; para ser iniciado no dia do início da quimioterapia." A medicação pode ser tomada com ou sem água e com ou sem alimentos. Se uma dose for perdida, ela não será tomada novamente. Os participantes serão instruídos a manter um registro de dose. AWSD pode ser armazenado em temperatura ambiente protegido da luz na casa dos participantes. Amostras de plasma e urina serão coletadas para análise de biomarcadores circulantes selecionados (proteínas).

Parte 2 (Fase II) A Parte 2 é um estudo de exploração aberto para estimar a sobrevida geral e a taxa de resposta para participantes tratados diariamente com ASWD na forma de comprimidos em combinação com DOXIL (40 mg/m2 IV a cada 4 semanas por 4 ciclos). Aproximadamente 54 pacientes (incluindo indivíduos da parte 1 tratados com a dose mais alta possível) serão incluídos na parte 2 do estudo. A inscrição para a parte 2 do estudo começará com as dosagens de ASWD e doxorrubicina lipossomal determinadas na parte 1, desde que não mais do que 2 em 6 pacientes desenvolvam toxicidade não hematológica relacionada ao tratamento na parte 1 do estudo. Os pacientes inscritos começarão a tomar os comprimidos ASWD identificados na parte 1 para avaliação na parte 2. Os pacientes que participaram da parte 1 do estudo serão oferecidos para continuar o tratamento até a parte 2, com uma dose máxima tolerável. DOXIL será administrado a cada 4 semanas (40 mg/m2) por até 10 ciclos (limitado ao limite padrão de administração de antraciclina, dose cumulativa de 450 mg/m2 de doxorrubicina HCL). No caso de não progressão e tolerância ao medicamento, os pacientes devem continuar ASWD mesmo que DOXIL seja interrompido.

Toxicidades limitantes de dose (DLT) A janela de toxicidade limitante de dose incluirá o primeiro ciclo de terapia (quatro semanas) e será monitorada antes do início do ciclo 2.

Os valores laboratoriais serão medidos semanalmente durante o ciclo um da terapia e, em seguida, antes de cada administração de DOXIL. Estes incluirão hemograma completo (CBC) com plaquetas e painel metabólico completo (CMP) com testes de função hepática. Além disso, o tempo de protrombina e o tempo de tromboplastina parcial serão monitorados, simultaneamente.

Toxicidade hepática: Toxicidade hepática de Grau 3-4 será definida como AST ou ALT >3X limites superiores do normal (LSN) e uma bilirrubina concomitante >2X LSN de qualquer duração sem achado de colestase (fosfatase alcalina elevada).

Toxicidade hematológica: A toxicidade hematológica será definida como: 1) neutropenia ou trombocitopenia de grau 4 > 7 dias; 2) Trombocitopenia grau 3 com sangramento; e 3) febre de neutropenia.

Toxicidade não hematológica: A toxicidade não hematológica será definida como 1) alopecia de grau 4, febre relacionada ao medicamento e toxicidades secundárias a neutropenia e sepse [com exceção de náusea e vômito (se manejável com medidas de cuidados de suporte)], plaquetas contagem (< 25.000/mm3) 50 dias após o início da quimioterapia (não relacionado a leucemia recorrente); 2) Toxicidade neurológica de grau 3 (sensorial ou autonômica).

Toxicidades não hematológicas de grau 3-4 serão consideradas DLT e podem ser isentas de DLT se forem resolvidas em 1 semana, se não levarem à hospitalização e se puderem ser adequadamente tratadas com cuidados de suporte ou intervenções convencionais em 72 horas .

Morte: Qualquer morte não claramente devida a doença subjacente ou causas externas