Kombinált terápia visszatérő petefészekrák kezelésére

A tanulmányterv áttekintése:

Ez az ASWD (Ashwagandha) kétrészes, nyílt klinikai vizsgálata, amelyet visszatérő petefészekrákban szenvedő betegeknek adnak liposzómális doxorubicinnel (DOXIL) kombinálva legalább két korábbi kemoterápia után. A betegeket kezdetben a vizsgálat 1. részébe vonják be, amely a megvalósíthatóság/tolerálhatóság értékelése. Amint az 1. rész beiratkozása befejeződött, a betegek bekerülnek a vizsgálat 2. részébe.

Mindkét résznél az ASWD-t naponta orálisan adják be, míg a liposzómás doxorubicint intravénásan (IV) 4 hetente kell beadni legalább 4 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig és/vagy elfogadhatatlan toxicitásig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Ha a betegség progressziója és/vagy elfogadhatatlan toxicitás nem észlelhető, a vizsgálati kezelés legfeljebb 10 cikluson át tart, vagy addig, amíg az antraciklin-terápia összesített kumulatív dózisa meg nem haladja a 450 mg/m2-t. A liposzómás doxorubicin és/vagy ASWD kezelés folytatását a szolgáltató határozza meg. A 10 ciklus letelte után az ASWD-t fenntartó napi rend szerint folytatják, folyamatos liposzómás doxorubicin nélkül, a betegség progressziójáig és/vagy elfogadhatatlan toxicitásig.

1. rész Az 1. rész (I. fázis) egy megvalósíthatósági/tolerálhatósági értékelés, amelybe körülbelül 18 visszatérő petefészekrákban szenvedő beteget vonnak be. A beiratkozott betegeket 3 adag ASWD-vel kezelik [1,0 g, 2,0 g vagy 4,0 g/nap kétszer (összesen 2,0 g, 4,0 g vagy 8,0 g/nap), szájon át, vízzel, tabletta (540 mg/tabletta) formájában. , amely 500 mg aktív ashwagandhát tartalmaz)] meghatározott dózisú DOXIL-lal kombinálva (40 mg/m2 60 perc alatt, 4 hetente). A DOXIL-t 1 mg/perc kezdeti sebességgel kell beadni az infúziós reakciók kockázatának minimalizálása érdekében. Ha nem lép fel infúzióval kapcsolatos reakció, az infúzió sebességét növelik, hogy az adagolás 1 órán belül teljes legyen. Bolus injekció vagy hígítatlan oldat nem adható be.

Dózisemelés:

Körülbelül 18 alanyt vonnak be az ASWD és a DOXIL jóváhagyott 40 mg/m2-es dózisának növelő dózisszintjére. Minden dózisszinthez kezdetben legalább 3 DLT-értékelhető alanyt kell bevonni, maximum 6 alanyhoz. Azokat a későbbi alanyokat, akiket ugyanannak a dózisszintnek kell megkapniuk, legalább 2 DLT-értékelhető alanyból álló csoportokba kell besorolni. Az 1. táblázat tartalmazza a dózisemelési döntést 28,5%-os céltoxicitási arány és (25,6%, 32,7%) optimális intervallum mellett.

Az ASWD kezdő dózisszintje 2,0 g, naponta orálisan beadva, az 1. ciklustól kezdve. A DOXIL dózisszintje 40 mg/m2 IV fix dózis 4 hetente. Az ASWD fokozódó dózisa 4,0 g/nap vagy 8,0 g/nap lesz a második és harmadik kohorsz esetében, és a DOXIL rögzített dózisa. Az ASWD-t önmagában adják be, ha a beteg már nem kap DOXIL-kezelést. Azonban a DOXIL-lal együtt adják, ha a beteg 4 ciklus után folytatja a DOXIL-t.

A DLT megfigyelési időszak a bevezető időszakból [7 nap ashwagandha és 1. ciklus (21 nap)] áll, összesen 28 napig. Ahhoz, hogy DLT-értékelésnek minősüljön, az alanyoknak az ASWD-adagolás legalább 75%-át (azaz legalább 21 napot) be kell fejezniük a bevezető időszakban és az 1. ciklusban, vagy meg kell tapasztalniuk DLT-t. A DLT-vel nem értékelt alanyok lecserélhetők, ha szükséges, hogy elérjék a dózisemelési döntésekhez szükséges számú DLT-értékelhető alanyt. A dóziskorlátozó toxicitást a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0-s verziója (CTCAE v5.0) alapján osztályozzák. https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Az Ashwagandha Gyanvati WFA-ban gazdag, vény nélkül kapható étrend-kiegészítőként kerül forgalomba 540 mg-os tablettákban, amelyek 500 mg aktív ashwagandhát tartalmaznak. Az ASWD-t a Patanjali Research Institute (Uttarakhand, India) biztosítja. Az ASWD-t a Withania somnifera növény gyökeréből vonják ki, amelyet kontroll körülmények között termesztenek, és a Good Manufacturing Practices (GMP-k) létesítményben csomagolják. HPLC-vel meghatározva 0,40% (w/w) Withanoside IV-et, 0,84% Withaferin A-t, 0,22% Withanoside V-t, 0,03% Withanont, 0,01% withanolid A-t és 0,01% withanolid B-t tartalmaz. A vizsgálók HPLC-vel megerősítik az aferin A tartalmát.

A DOXIL a doxorubicin-hidroklorid liposzómális készítménye, liposzómákba kapszulázva felülethez kötött metoxi-polietilénglikollal (MPEG). Minden liposzómás doxorubicint tartalmazó injekciós üveg 2 mg/ml pegilált liposzómás doxorubicin HCl-t tartalmaz, 10 ml (20 mg) koncentrátumban, egyszeri dózisú intravénás infúzióhoz, steril, áttetsző és vörös szuszpenzió formájában. < 90 mg/m2 esetén a DOXIL-t 250 ml 5%-os vizes dextrózzal, a > 90 mg/m2-nél pedig a DOXIL-t 500 ml dextrózzal hígítják 5%-os vízben. Az aszeptikus technikát szigorúan be kell tartani, mivel a DOXIL nem tartalmaz tartósítószert vagy bakteriosztatikus szert. A hígított DOXIL-t 2°C és 8°C (36°F – 46°F) közötti hőmérsékleten kell lehűteni és 24 órán belül be kell adni.

1. rész (I. fázis) A tanulmány 1. részét a „3 + 3” hagyományos dóziseszkalációs elrendezéssel végzik el. A toxicitást az NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0-s verziója (CTCAE v5.0) szerint osztályozzák. Kezdetben 3 beteget kezelnek napi kétszer 1,0 gramm ASWD-vel (összesen 2,0 gramm/nap) DOXIL-lal kombinálva, ha egyiküknél sem alakul ki toxicitás, akkor a következő 3 beteget kétszer 2,0 grammal kezelik (összesen 4,0 gramm/nap). nap) DOXIL-lal kombinálva, ha egyiküknél sem alakul ki toxicitás vagy probléma, akkor a következő 3 beteget naponta kétszer 4,0 grammal (összesen 8,0 gramm/nap) kezelik DOXIL-lal kombinálva. Ha bármelyik betegnél 3-4. fokozatú hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás van, a kohorsz három alanyal bővül (legfeljebb 6 beteggel egy adott dózisban), mielőtt a következő adagra lépnének. A DOXIL dózisa 40 mg/m2 IV, 60 percen keresztül, 4 hetente, 4 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig és/vagy elfogadhatatlan toxicitásig, attól függően, hogy melyik következik be előbb, maximum 10 ciklusig. A teljes antraciklin (doxorubicin) kumulatív dózisa nem haladhatja meg a 450 mg/m2-t.

Az AWSD-t minden ciklus 1-28. napján adják be. A betegek az ASWD-t az 1. ciklusban, a DOXIL infúzió 1. napján kezdik meg. Az ASWD adminisztrációs utasításait a következőképpen kapják meg a résztvevők:

"12 óránként vegyen be (megfelelő számú tablettát dózisemelésenként) tablettákat; a kemoterápia megkezdésének napján kell elkezdeni." A gyógyszer bevehető vízzel vagy anélkül, étellel vagy anélkül. Ha egy adag kimarad, azt nem veszik be újra. A résztvevőket arra utasítják, hogy vezessenek adagnaplót. Az AWSD környezeti hőmérsékleten, fénytől védett helyen tárolható a résztvevők otthonában. Plazma- és vizeletmintákat gyűjtenek a kiválasztott keringő biomarkerek (fehérjék) elemzéséhez.

2. rész (II. fázis) A 2. rész egy nyílt elrendezésű, feltáró vizsgálat a teljes túlélés és válaszarány becslésére azon résztvevők esetében, akiket naponta ASWD-vel kezeltek tabletták formájában DOXIL-lal kombinálva (40 mg/m2 IV 4 hetente 4 évig). ciklusok). Körülbelül 54 beteget vonnak be a vizsgálat 2. részébe (beleértve az 1. részben a legnagyobb lehetséges dózissal kezelt alanyokat is). A vizsgálat 2. részébe történő beiratkozás az 1. rész alapján meghatározott ASWD és liposzómás doxorubicin dózisokkal kezdődik, feltéve, hogy a vizsgálat 1. részében 6 betegből legfeljebb 2-nél alakul ki kezeléssel kapcsolatos nem hematológiai toxicitás. A bevont betegek elkezdik szedni az 1. részben azonosított ASWD tablettákat a 2. részbeni értékelés céljából. A vizsgálat 1. részében részt vevő betegeknek felajánljuk, hogy a kezelést a 2. részig folytatják, a maximálisan tolerálható dózissal. A DOXIL-t 4 hetente kell beadni (40 mg/m2) legfeljebb 10 cikluson keresztül (az antraciklin beadás standard határára korlátozva, a doxorubicin HCL 450 mg/m2 kumulatív dózisára). Abban az esetben, ha nincs progresszió és a gyógyszer toleranciája, a betegeknek folytatniuk kell az ASWD-t, még akkor is, ha a DOXIL-t leállítják.

Dóziskorlátozó toxicitások (DLT) A dóziskorlátozó toxicitási ablak magában foglalja az első terápiás ciklust (négy hét), és a 2. ciklus megkezdése előtt ellenőrizni fogják.

A laboratóriumi értékeket hetente mérik a terápia első ciklusában, majd a DOXIL minden egyes beadása előtt. Ezek közé tartozik a teljes vérkép (CBC) vérlemezkékkel és a teljes metabolikus panel (CMP) májfunkciós tesztekkel. Ezenkívül a protrombin-időt és a részleges tromboplasztin-időt egyidejűleg monitorozzák.

Májtoxicitás: A 3-4. fokozatú májtoxicitást úgy határozzák meg, hogy az AST vagy ALT a normál felső határának 3-szorosa (ULN) és egyidejű bilirubinszint > 2-szerese a normálérték felső határának (ULN) és egyidejű bilirubinszint > 2-szerese a normálérték felső határának, anélkül, hogy kolesztázist (emelkedett alkalikus foszfatáz) észlelnének.

Hematológiai toxicitás: A hematológiai toxicitást a következőképpen határozzák meg: 1) 4. fokozatú neutropenia vagy 7 napnál hosszabb thrombocytopenia; 2) 3. fokozatú thrombocytopenia vérzéssel; és 3) neutropenia-láz.

Nem hematológiai toxicitás: A nem hematológiai toxicitást a következőképpen határozzuk meg: 1) 4. fokozatú alopecia, gyógyszerrel összefüggő láz és neutropenia és szepszis következtében fellépő toxicitás [kivéve az émelygést és hányást (ha szupportív kezeléssel kezelhető)], vérlemezke szám (< 25 000/mm3) 50 nappal a kemoterápia megkezdése után (nem kapcsolódik visszatérő leukémiához); 2) 3. fokozatú neurológiai toxicitás (szenzoros vagy autonóm).

A 3-4. fokozatú nem hematológiai toxicitás DLT-nek minősül, és mentesülhet a DLT alól, ha 1 héten belül megszűnik, ha nem vezet kórházi kezeléshez, és ha szupportív kezeléssel vagy hagyományos beavatkozásokkal 72 órán belül megfelelően kezelhető .

Halál: Bármilyen haláleset, amely nem egyértelműen mögöttes betegség vagy külső ok miatt következett be