Комбинированная терапия рецидивирующего рака яичников

Обзор дизайна исследования:

Это открытое клиническое исследование, состоящее из двух частей, препарата ASWD (Ashwagandha), назначаемого пациентам с рецидивирующим раком яичников в комбинации с липосомальным доксорубицином (DOXIL) после как минимум двух предыдущих линий химиотерапии. Первоначально пациенты будут включены в часть 1 исследования, которая представляет собой оценку осуществимости/переносимости. После завершения регистрации в части 1 пациенты будут включены в часть 2 исследования.

В обеих частях ASWD будет вводиться перорально ежедневно, тогда как липосомальный доксорубицин будет вводиться внутривенно (в/в) каждые 4 недели в течение как минимум 4 циклов или до прогрессирования заболевания и/или неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше. Если не наблюдается прогрессирования заболевания и/или неприемлемой токсичности, исследуемое лечение будет проводиться максимум в течение 10 циклов или до тех пор, пока общая кумулятивная доза антрациклиновой терапии не превысит 450 мг/м2. Продолжение лечения липосомальным доксорубицином и/или ASWD будет определяться лечащим врачом. После завершения 10 циклов ASWD будет продолжаться в ежедневном режиме в качестве поддерживающей терапии без продолжения липосомального доксорубицина до прогрессирования заболевания и/или неприемлемой токсичности.

Часть 1 Часть 1 (Фаза I) представляет собой оценку осуществимости/переносимости, в которую будут включены приблизительно 18 пациенток с рецидивирующим раком яичников. Зарегистрированные пациенты будут получать 3 дозы ASWD [1,0 г, 2,0 г или 4,0 г/дважды в день (всего 2,0 г, 4,0 г или 8,0 г/день), принимаемые перорально с водой в виде таблеток (540 мг/таблетка). , содержащий 500 мг активной ашваганды)] в сочетании с установленной дозой ДОКСИЛа (40 мг/м2 в течение 60 мин, каждые 4 недели). Доксил будет вводиться с начальной скоростью 1 мг/мин, чтобы свести к минимуму риск инфузионных реакций. Если реакции, связанные с инфузией, не возникают, скорость инфузии увеличивают до полного введения в течение 1 часа. Болюсная инъекция или неразбавленный раствор не будут вводиться.

Увеличение дозы:

Приблизительно 18 субъектов будут зарегистрированы для повышения уровня дозы ASWD в сочетании с DOXIL в утвержденной дозе 40 мг/м2. Каждый уровень дозы первоначально будет охватывать как минимум 3 субъектов, подлежащих оценке DLT, до максимум 6 субъектов. Последующие субъекты, если таковые имеются, назначенные для получения того же уровня дозы, будут включены в группы по меньшей мере из 2 субъектов, подлежащих оценке DLT. В таблице 1 представлено решение о повышении дозы с целевым уровнем токсичности 28,5% и оптимальным интервалом (25,6%, 32,7%).

Начальная доза ASWD составляет 2,0 г, вводится ежедневно перорально, начиная с цикла 1. Уровень дозы DOXIL составляет фиксированную дозу 40 мг/м2 внутривенно каждые 4 недели. Возрастающая доза ASWD будет составлять 4,0 г/день или 8,0 г/день для второй и третьей групп соответственно и фиксированная доза DOXIL. ASWD будет применяться отдельно, если пациент больше не получает лечение DOXIL. Однако его будут давать вместе с Доксилом, если пациент продолжит прием Доксила после 4 циклов.

Период наблюдения DLT состоит из начального периода [7 дней ашваганды и цикла 1 (21 день)], всего 28 дней. Чтобы считаться оценкой DLT, субъекты должны пройти не менее 75% дозировки ASWD (т. е. не менее 21 дня) в вводном периоде и цикле 1 или пройти DLT. Субъекты, не проходящие оценку DLT, могут быть заменены, если необходимо, для достижения необходимого количества субъектов, подлежащих оценке DLT, для принятия решений о повышении дозы. Дозолимитирующая токсичность будет оцениваться с использованием Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 (CTCAE v5.0). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ашваганда Гьянвати продается в виде безрецептурной пищевой добавки, богатой WFA, в таблетках по 540 мг, содержащих 500 мг активной ашваганды. ASWD будет предоставлен Исследовательским институтом Патанджали, Уттаракханд, Индия. ASWD получают из корня растения Withania somnifera, выращенного в контролируемых условиях, и упаковывают в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP). Он содержит 0,40 % (мас./мас.) витанозида IV, 0,84 % витанозида А, 0,22 % витанозида V, 0,03 % витанона, 0,01 % витанолида А и 0,01 % витанолида В, определенных с помощью ВЭЖХ. Исследователи подтвердят содержание витаферина А с помощью ВЭЖХ.

DOXIL представляет собой липосомальную форму гидрохлорида доксорубицина, инкапсулированную в липосомы с поверхностно-связанным метоксиполиэтиленгликолем (МПЭГ). Каждый флакон с липосомальным доксорубицином содержит пегилированный липосомальный доксорубицин HCl, 2 мг/мл и поставляется в виде 10 мл (20 мг) в виде концентрата для однократной внутривенной инфузии и представлен в виде стерильной, полупрозрачной и красной суспензии. Для < 90 мг/м2 DOXIL разводят в 250 мл декстрозы, 5% в воде, а для > 90 мг/м2 DOXIL разводят в 500 мл декстрозы, 5% в воде. Необходимо строго соблюдать асептику, так как в DOXIL нет консерванта или бактериостатического агента. Разведенный доксил следует хранить в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C (от 36°F до 46°F) и вводить в течение 24 часов.

Часть 1 (Фаза I) Часть 1 исследования будет проводиться с использованием традиционной схемы повышения дозы «3 + 3». Токсичность будет оцениваться с использованием Общих терминологических критериев NCI для нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 (CTCAE v5.0). Первоначально 3 пациента будут лечить 1,0 г ASWD два раза в день (всего 2,0 г/день) в сочетании с DOXIL, если ни у одного из них не разовьется токсичность, то следующие 3 пациента будут лечить 2,0 г два раза в день (всего 4,0 г/день). день) в сочетании с DOXIL, если ни у одного из них не разовьется токсичность или не возникнут какие-либо проблемы, то следующие 3 пациента будут получать по 4,0 г два раза в день (всего 8,0 г/день) в сочетании с DOXIL. Если у кого-либо из пациентов имеется гематологическая или негематологическая токсичность 3-4 степени, когорта будет расширена тремя субъектами (максимум 6 пациентов при данной дозе) перед переходом к следующей дозе. Доза Доксила будет составлять 40 мг/м2, вводимая внутривенно в течение 60 минут каждые 4 недели в течение 4 циклов или до прогрессирования заболевания и/или неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше, максимум до 10 циклов. Суммарная кумулятивная доза антрациклина (доксорубицина) не должна превышать 450 мг/м2.

AWSD будет вводиться в дни 1-28 каждого цикла. Пациенты начнут ASWD в цикле 1, день 1 инфузии DOXIL. Инструкции по администрированию ASWD будут предоставлены участникам следующим образом:

«Принимайте (соответствующее количество таблеток на увеличение дозы) таблетки каждые 12 часов; следует начать в день начала химиотерапии». Лекарство можно принимать с водой или без нее, с пищей или без нее. Если доза пропущена, она не будет принята повторно. Участники будут проинструктированы вести журнал доз. AWSD можно хранить при температуре окружающей среды в защищенном от света месте в доме участников. Образцы плазмы и мочи будут собраны для анализа выбранных циркулирующих биомаркеров (белков).

Часть 2 (Фаза II) Часть 2 представляет собой открытое исследовательское исследование для оценки общей выживаемости и частоты ответов для участников, ежедневно получавших ASWD в форме таблеток в сочетании с DOXIL (40 мг/м2 внутривенно каждые 4 недели в течение 4 дней). циклы). Приблизительно 54 пациента (включая субъектов первой части, получавших максимально возможную дозу) будут включены в часть 2 исследования. Зачисление в часть 2 исследования начнется с доз ASWD и липосомального доксорубицина, определенных в части 1, при условии, что не более чем у 2 из 6 пациентов разовьется связанная с лечением негематологическая токсичность в части 1 исследования. Зарегистрированные пациенты начнут принимать таблетки ASWD, указанные в части 1, для оценки в части 2. Пациентам, участвовавшим в части 1 исследования, будет предложено продолжить лечение до части 2 с максимально переносимой дозой. DOXIL будет вводиться каждые 4 недели (40 мг/м2) до 10 циклов (ограничено стандартным пределом введения антрациклина, кумулятивной дозой доксорубицина HCL 450 мг/м2). В случае отсутствия прогрессирования и переносимости препарата пациентам следует продолжать АСВД даже при прекращении приема Доксила.

Токсичность, ограничивающая дозу (DLT) Окно токсичности, ограничивающее дозу, будет включать первый цикл терапии (четыре недели) и будет контролироваться до начала цикла 2.

Лабораторные показатели будут измеряться еженедельно в течение первого цикла терапии, а затем перед каждым введением DOXIL. Они будут включать общий анализ крови (CBC) с тромбоцитами и полную метаболическую панель (CMP) с тестами функции печени. Кроме того, одновременно контролируют протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время.

Печеночная токсичность: печеночная токсичность 3-4 степени будет определяться как АСТ или АЛТ >3Х верхней границы нормы (ВГН) и одновременный билирубин >2Х ВГН любой продолжительности без обнаружения холестаза (повышенной щелочной фосфатазы).

Гематологическая токсичность: Гематологическая токсичность определяется как: 1) нейтропения или тромбоцитопения 4 степени > 7 дней; 2) тромбоцитопения 3 степени с кровотечением; и 3) нейтропеническая лихорадка.

Негематологическая токсичность: Негематологическая токсичность будет определяться как 1) алопеция 4 степени, лихорадка, связанная с лекарственным средством, и токсичность, вторичная по отношению к нейтропении и сепсису [за исключением тошноты и рвоты (если они поддаются лечению с помощью поддерживающей терапии)], тромбоциты подсчет (< 25 000/мм3) через 50 дней после начала химиотерапии (не связанный с рецидивирующим лейкозом); 2) Неврологическая токсичность 3 степени (сенсорная или вегетативная).

Негематологическая токсичность 3-4 степени будет считаться DLT и может быть освобождена от DLT, если они исчезнут в течение 1 недели, если они не приводят к госпитализации и если их можно адекватно контролировать с помощью поддерживающей терапии или традиционных вмешательств в течение 72 часов. .

Смерть: любая смерть, не связанная явно с основным заболеванием или посторонними причинами.