재발성 난소암에 대한 병용 요법

연구 설계 개요:

이것은 재발성 난소암 환자에게 리포솜 독소루비신(DOXIL)과 병용하여 최소 2개의 이전 화학 요법 라인을 따르는 ASWD(Ashwagandha)의 2부 공개 라벨 임상 시험입니다. 환자는 처음에 타당성/내약성 평가인 연구의 파트 1에 등록됩니다. 파트 1 등록이 완료되면 환자는 연구의 파트 2에 등록됩니다.

두 부분 모두에서 ASWD는 매일 경구로 투여되는 반면 리포좀 독소루비신은 4주마다 최소 4주기 동안 또는 질병 진행 및/또는 허용할 수 없는 독성 중 먼저 도래하는 시점까지 정맥내(IV) 투여됩니다. 질병 진행 및/또는 허용할 수 없는 독성이 발생하지 않는 경우, 연구 치료는 최대 10주기 동안 또는 안트라사이클린 요법의 총 누적 용량이 450mg/m2를 초과할 때까지입니다. 리포솜 독소루비신 및/또는 ASWD를 사용한 지속적인 치료는 제공자가 결정합니다. 10주기가 완료되면 ASWD는 질병 진행 및/또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 지속적인 리포솜 독소루비신 없이 유지 관리로서 일일 요법으로 계속됩니다.

파트 1 파트 1(상 I)은 재발성 난소암 환자 약 18명이 등록되는 타당성/내약성 평가입니다. 등록된 환자는 3회 분량의 ASWD[1.0g, 2.0g 또는 4.0g/1일 2회(총 2.0g, 4.0g 또는 8.0g/일)를 정제(540mg/정제 형태로 물과 함께 경구 복용)]로 치료할 것입니다. , 500mg의 활성 아슈와간다 함유)] DOXIL의 정해진 용량(4주마다 60분 동안 40mg/m2)과 함께. DOXIL은 주입 반응의 위험을 최소화하기 위해 1mg/min의 초기 속도로 투여됩니다. 주입 관련 반응이 발생하지 않으면 주입 속도를 증가시켜 1시간에 걸쳐 투여를 완료합니다. 볼루스 주사 또는 원액은 투여하지 않습니다.

용량 증량:

약 18명의 피험자가 승인된 용량 40mg/m2의 DOXIL과 병용하여 ASWD의 용량 수준을 증가시키기 위해 등록될 것입니다. 각 용량 수준은 초기에 최소 3명의 DLT 평가 가능 대상자를 최대 6명의 대상자로 등록합니다. 동일한 용량 수준을 받도록 할당된 후속 피험자가 있는 경우, 적어도 2명의 DLT-평가 피험자의 그룹에 등록됩니다. 표 1은 목표 독성률이 28.5%이고 최적 간격이 (25.6%, 32.7%)인 용량 증량 결정을 제공합니다.

ASWD 시작 용량 수준은 사이클 1부터 시작하여 매일 경구 투여되는 2.0g입니다. DOXIL 용량 수준은 4주마다 40mg/m2 IV의 고정 용량입니다. ASWD의 단계적 증량 용량은 두 번째 및 세 번째 코호트에 대해 각각 4.0g/일 또는 8.0g/일이며 고정 용량의 DOXIL입니다. ASWD는 환자가 더 이상 DOXIL 치료를 받지 않는 경우 단독으로 제공됩니다. 그러나 환자가 4주기 후에 DOXIL을 계속하는 경우 DOXIL과 함께 제공됩니다.

DLT 관찰 기간은 총 28일 동안 도입 기간[아슈와간다 7일 및 주기 1(21일)]으로 구성됩니다. DLT 평가를 고려하기 위해 피험자는 도입 기간 및 주기 1에서 ASWD 투여량의 최소 75%(즉, 최소 21일)를 완료하거나 DLT를 경험해야 합니다. 용량 증량 결정을 위해 필요한 DLT 평가 가능 피험자 수를 달성하기 위해 필요한 경우 DLT 미평가 피험자를 교체할 수 있습니다. 용량 제한 독성은 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0(CTCAE v5.0)을 사용하여 등급이 매겨집니다. https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati는 500mg의 활성 ashwagandha를 포함하는 540mg 정제의 WFA가 풍부한 처방전 없이 구입할 수 있는 건강 보조 식품으로 판매됩니다. ASWD는 인도 우타라칸드에 있는 파탄잘리 연구소에서 제공합니다. ASWD는 제어 조건에서 재배되고 GMP(Good Manufacturing Practices) 시설에서 포장된 식물 Withania somnifera의 뿌리에서 추출됩니다. 그것은 HPLC에 의해 결정된 0.40%(w/w) Withanoside IV, 0.84% ​​Withaferin A, 0.22% Withanoside V, 0.03% Withanone, 0.01% withanolide A 및 0.01% withanolide B를 포함합니다. 조사관은 HPLC를 사용하여 withaferin A의 함량을 확인할 것입니다.

DOXIL은 표면 결합된 메톡시폴리에틸렌 글리콜(MPEG)이 있는 리포솜에 캡슐화된 독소루비신 염산염의 리포솜 제형입니다. 각 리포좀 독소루비신 바이알은 페길화된 리포좀 독소루비신 HCl, 2 mg/mL을 포함하고 단일 용량 정맥 주입을 위한 농축액에 10 ml(20 mg)로 전달되며 멸균, 반투명 및 적색 현탁액으로 제공됩니다. 90mg/m2 미만의 경우 DOXIL은 물에 5% 포도당 250ml에 희석하고 > 90mg/m2에 대해서는 DOXIL을 물에 5% 포도당 500mL에 희석합니다. DOXIL에는 방부제나 정균제가 없기 때문에 무균 기술을 엄격히 준수해야 합니다. 희석된 DOXIL은 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 냉장 보관하고 24시간 이내에 투여해야 합니다.

파트 1(1상) 연구의 파트 1은 '3 + 3' 전통적인 용량 증량 설계를 사용하여 수행됩니다. 독성은 NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 5.0(CTCAE v5.0)을 사용하여 등급이 매겨집니다. 처음에 3명의 환자에게 DOXIL과 함께 1일 2회 ASWD 1.0g(총 2.0g/일)을 투여하고, 이들 중 독성이 나타나지 않으면 다음 3명의 환자는 2.0g을 2회(총 4.0g/일) 투여합니다. 1일) DOXIL과 병용하여 독성이 나타나지 않거나 문제가 없으면 다음 3명의 환자에게 DOXIL과 병용하여 1일 2회 4.0g(총 8.0g/일)을 투여합니다. 환자 중 3~4등급의 혈액학적 또는 비혈액학적 독성이 있는 환자가 있는 경우, 코호트는 다음 용량으로 진행하기 전에 3명의 피험자(주어진 용량에서 최대 6명의 환자)로 확장됩니다. DOXIL 용량은 4주기 동안 또는 질병 진행 및/또는 허용할 수 없는 독성 중 먼저 오는 시점까지 최대 10주기까지 4주마다 60분 동안 40mg/m2를 IV로 투여합니다. 총 안트라사이클린(독소루비신) 누적 용량은 450mg/m2를 초과하지 않아야 합니다.

AWSD는 각 주기의 1-28일에 시행됩니다. 환자는 주기 1, DOXIL 주입 1일째에 ASWD를 시작합니다. ASWD 관리 지침은 다음과 같이 참가자에게 제공됩니다.

"12시간마다 (복용량 증량당 적절한 수의 정제) 정제를 복용하십시오. 화학 요법을 시작하는 날부터 시작하십시오." 약물은 물과 함께 또는 물 없이, 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. 복용량을 놓치면 다시 복용하지 않습니다. 참가자는 복용량 로그를 유지하도록 지시받습니다. AWSD는 참가자의 집에서 빛으로부터 보호되는 주변 온도에서 보관할 수 있습니다. 선택된 순환 바이오마커(단백질) 분석을 위해 혈장 및 소변 샘플을 수집합니다.

파트 2(2상) 파트 2는 DOXIL(4주마다 40mg/m2 IV)과 정제 형태의 ASWD로 매일 치료받은 참가자의 전체 생존율과 반응률을 추정하기 위한 공개 라벨 탐색 연구입니다. 사이클). 약 54명의 환자(가능한 가장 높은 투여량으로 치료받은 파트 1 피험자 포함)가 연구 파트 2에 등록됩니다. 연구 파트 2에 대한 등록은 파트 1에서 결정된 ASWD 및 리포솜 독소루비신 투여량으로 시작되며, 단 연구 파트 1에서 6명의 환자 중 2명 이하에서 치료 관련 비혈액학적 독성이 나타납니다. 등록된 환자는 2부 평가를 위해 1부에서 확인된 ASWD 정제를 복용하기 시작합니다. 연구 1부에 참여한 환자는 최대 허용 용량으로 2부까지 치료를 계속하도록 제안됩니다. DOXIL은 최대 10주기 동안 4주마다(40mg/m2) 투여됩니다(안트라사이클린 투여의 표준 한도, 독소루비신 HCL 누적 용량 450mg/m2로 제한됨). 약물의 진행 및 내약성이 없는 경우 환자는 DOXIL을 중단하더라도 ASWD를 계속해야 합니다.

용량 제한 독성(DLT) 용량 제한 독성 창에는 치료의 첫 번째 주기(4주)가 포함되며 주기 2가 시작되기 전에 모니터링됩니다.

실험실 값은 요법의 1주기 동안 매주 측정한 다음 DOXIL의 각 투여 전에 측정합니다. 여기에는 혈소판이 있는 전체 혈구 수(CBC)와 간 기능 검사가 있는 완전 대사 패널(CMP)이 포함됩니다. 또한 프로트롬빈 시간과 부분 트롬보플라스틴 시간을 동시에 모니터링합니다.

간 독성: 등급 3-4 간 독성은 AST 또는 ALT > 3X 정상 상한(ULN) 및 동시 빌리루빈 > 2X ULN으로 정의되며 담즙정체(상승된 알칼리성 포스파타제)가 발견되지 않습니다.

혈액학적 독성: 혈액학적 독성은 다음과 같이 정의됩니다. 1) 4등급 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증 > 7일; 2) 출혈을 동반한 등급 3 혈소판감소증; 및 3) 호중구감소증열.

비혈액학적 독성: 비혈액학적 독성은 1) 4등급 탈모증, 약물 관련 열, 호중구 감소증 및 패혈증에 이차적인 독성[오심 및 구토(지지 요법으로 관리할 수 있는 경우) 제외], 혈소판으로 정의됩니다. 카운트(< 25,000/mm3) 화학 요법 시작 후 50일(재발성 백혈병과 관련 없음); 2) 3등급 신경학적 독성(감각 또는 자율).

3~4등급 비혈액학적 독성은 DLT로 간주되며 1주 이내에 해결되고, 입원으로 이어지지 않고, 72시간 이내에 지지 요법 또는 기존 개입으로 적절하게 관리될 수 있는 경우 DLT에서 면제될 수 있습니다. .

사망: 기저 질환 또는 외부 원인으로 인한 것이 명확하지 않은 모든 사망