Kombinasjonsterapi for tilbakevendende eggstokkreft

Oversikt over studiedesign:

Dette er en todelt åpen klinisk studie av ASWD (Ashwagandha) administrert til pasienter med tilbakevendende eggstokkreft i kombinasjon med liposomal doksorubicin (DOXIL) etter minst to tidligere kjemoterapilinjer. Pasienter vil i første omgang bli registrert i del 1 av studien, som er gjennomførbarhet/tolerabilitetsevaluering. Når del 1-registreringen er fullført, vil pasientene bli registrert i del 2 av studien.

I begge deler vil ASWD bli administrert oralt daglig, mens liposomalt doksorubicin vil bli administrert intravenøst ​​(IV) hver 4. uke i minst 4 sykluser eller inntil sykdomsprogresjon og/eller uakseptabel toksisitet, avhengig av hva som kommer først. Hvis sykdomsprogresjon og/eller uakseptabel toksisitet ikke påtreffes, vil studiebehandlingen være i maksimalt 10 sykluser, eller inntil en total kumulativ dose av antracyklinbehandling overstiger 450 mg/m2. Fortsatt behandling med liposomalt doksorubicin og/eller ASWD vil bli bestemt av leverandøren. Når det er en fullføring av 10 sykluser, vil ASWD fortsettes i et daglig diett som vedlikehold, uten fortsatt liposomalt doksorubicin, inntil sykdomsprogresjon og/eller uakseptabel toksisitet.

Del 1 Del 1 (Fase I) er en gjennomførbarhets-/tolerabilitetsevaluering der ca. 18 pasienter med tilbakevendende eggstokkreft vil bli registrert. De registrerte pasientene vil bli behandlet med 3 doser ASWD [1,0 g, 2,0 g eller 4,0 g/to ganger daglig (totalt 2,0 g, 4,0 g eller 8,0 g/dag) tatt oralt med vann i form av tablett (540 mg/tablett) , som inneholder 500 mg aktiv ashwagandha)] i kombinasjon med fastsatt dosering av DOXIL (40 mg/m2 over 60 minutter, hver 4. uke). DOXIL vil bli administrert med en initial hastighet på 1 mg/min for å minimere risikoen for infusjonsreaksjoner. Hvis ingen infusjonsrelaterte reaksjoner oppstår, vil infusjonshastigheten økes til fullført administrering over 1 time. Bolusinjeksjon eller ufortynnet oppløsning vil ikke bli administrert.

Doseeskalering:

Omtrent 18 forsøkspersoner vil bli registrert til eskalerende dosenivåer av ASWD i kombinasjon med DOXIL den godkjente dosen på 40 mg/m2. Hvert dosenivå vil i utgangspunktet inkludere minst 3 DLT-evaluerbare individer til maksimalt 6 individer. Påfølgende forsøkspersoner, hvis noen, som får samme dosenivå, vil bli registrert i grupper på minst 2 DLT-evaluerbare forsøkspersoner. Tabell 1 viser doseeskaleringsbeslutningen med måltoksisitetsrate på 28,5 % og optimalt intervall på (25,6 %, 32,7 %).

Startdosenivået for ASWD er 2,0 g, administrert daglig oralt, og starter med syklus 1. DOXIL-dosenivået er fast dose på 40 mg/m2 IV hver 4. uke. Opptrappingsdosen av ASWD vil være 4,0 g/dag eller 8,0 g/dag for henholdsvis andre og tredje kohort og fast dose av DOXIL. ASWD vil bli gitt alene hvis pasienten ikke lenger mottar DOXIL-behandlinger. Imidlertid vil det gis sammen med DOXIL hvis pasienten fortsetter DOXIL etter 4 sykluser.

DLT-observasjonsperioden består av innføringsperioden [7 dager med ashwagandha og syklus 1 (21 dager)] i totalt 28 dager. For å bli vurdert som DLT-evaluert, må forsøkspersonene fullføre minst 75 % av ASWD-doseringen (dvs. minst 21 dager) i innkjøringsperioden og syklus 1 eller oppleve en DLT. Ikke-evaluerte DLT-individer kan erstattes om nødvendig for å oppnå det nødvendige antallet DLT-evaluerbare individer for doseeskaleringsbeslutninger. Dosebegrensende toksisiteter vil bli gradert ved å bruke Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 (CTCAE v5.0). https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf.

Ashwagandha Gyanvati selges som et reseptfritt kosttilskudd rikt på WFA i 540 mg tabletter som inneholder 500 mg aktiv ashwagandha. ASWD vil bli levert av Patanjali Research Institute, Uttarakhand, India. ASWD ekstraheres fra roten til planten Withania somnifera dyrket under kontrollforhold og pakket i et Good Manufacturing Practices (GMPs) anlegg. Den inneholder 0,40 % (vekt/vekt) Withanosid IV, 0,84 % Withaferin A, 0,22 % Withanoside V, 0,03 % Withanon, 0,01 % withanolid A og 0,01 % withanolid B bestemt ved HPLC. Etterforskerne vil bekrefte innholdet av withaferin A ved hjelp av HPLC.

DOXIL er en liposomal formulering av doksorubicinhydroklorid innkapslet i liposomer med overflatebundet metoksypolyetylenglykol (MPEG). Hvert hetteglass med liposomal doksorubicin inneholder pegylert liposomal doksorubicin HCl, 2 mg/ml og leveres som 10 ml (20 mg) i et konsentrat for enkeltdose intravenøs infusjon og presenteres som steril, gjennomskinnelig og rød suspensjon. For < 90 mg/m2 fortynnes DOXIL i 250 ml Dekstrose 5 % i vann og for > 90 mg/m2 fortynnes DOXIL i 500 mL Dekstrose i 5 % i vann. Aseptisk teknikk må følges strengt siden det ikke finnes konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler i DOXIL. Fortynnet DOXIL skal oppbevares i kjøleskap ved 2°C til 8°C (36°F til 46°F) og administreres innen 24 timer.

Del 1 (Fase I) Del 1 av studien vil bli utført ved bruk av '3 + 3' tradisjonell doseeskaleringsdesign. Toksisiteter vil bli gradert ved å bruke NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 (CTCAE v5.0). Til å begynne med vil 3 pasienter bli behandlet med 1,0 gram ASWD to ganger daglig (totalt 2,0 gram/dag) i kombinasjon med DOXIL, hvis ingen av dem utvikler toksisitet, vil de neste 3 pasientene behandles med 2,0 gram to ganger (totalt 4,0 gram/) dag) i kombinasjon med DOXIL, hvis ingen av dem utvikler toksisitet eller har noen problemer, vil de neste 3 pasientene bli behandlet med 4,0 gram to ganger daglig (totalt 8,0 gram/dag) i kombinasjon med DOXIL. Hvis noen av pasientene har en grad 3-4 hematologisk eller ikke-hematologisk toksisitet, vil kohorten utvides med tre individer (med maksimalt 6 pasienter ved en gitt dose), før man fortsetter til neste dose. DOXIL-dosen vil være 40 mg/m2 administrert IV over en periode på 60 minutter hver 4. uke i 4 sykluser eller inntil sykdomsprogresjon og/eller uakseptabel toksisitet, avhengig av hva som kommer først, maksimalt 10 sykluser. Den totale kumulative dosen av antracyklin (doksorubicin) bør ikke overstige 450 mg/m2.

AWSD vil bli administrert på dag 1-28 i hver syklus. Pasienter vil starte ASWD på syklus 1, dag 1 av DOXIL-infusjon. ASWD-administrasjonsinstruksjoner vil bli gitt til deltakerne som følger:

"Ta (passende antall tabletter per doseøkning) tabletter hver 12. time; startes dagen for oppstart av kjemoterapi." Medisinen kan tas med eller uten vann og med eller uten mat. Hvis en dose glemmes, vil den ikke tas på nytt. Deltakerne vil bli bedt om å føre en doselogg. AWSD kan lagres ved omgivelsestemperatur beskyttet mot lys hjemme hos deltakerne. Plasma- og urinprøver vil bli samlet inn for analyse av utvalgte sirkulerende biomarkører (proteiner).

Del 2 (Fase II) Del 2 er en åpen utforskningsstudie for å estimere total overlevelse og responsrate for deltakere som behandles daglig med ASWD i form av tabletter i kombinasjon med DOXIL (40 mg/m2 IV hver 4. uke i 4. sykluser). Omtrent 54 pasienter (inkludert del 1-personer behandlet med høyest mulig dose) vil bli registrert i del 2 av studien. Påmeldingen til del 2 av studien vil begynne med ASWD og liposomal doxorubicin-dosering bestemt fra del 1, forutsatt at ikke mer enn 2 av 6 pasienter utvikler behandlingsrelatert ikke-hematologisk toksisitet i del 1 av studien. De registrerte pasientene vil begynne å ta ASWD-tabletter identifisert i del 1 for evaluering i del 2. Pasienter som deltok i del 1 av studien vil bli tilbudt å fortsette behandlingen til del 2, med en maksimal tolerabel dose. DOXIL vil bli administrert hver 4. uke (40 mg/m2) i opptil 10 sykluser (begrenset til standardgrensen for antracyklinadministrasjon, 450 mg/m2 kumulativ dose doksorubicin HCL). I tilfelle ingen progresjon og toleranse av legemidlet, bør pasientene fortsette ASWD selv om DOXIL stoppes.

Dosebegrensende toksisitet (DLT) Det dosebegrensende toksisitetsvinduet vil inkludere den første behandlingssyklusen (fire uker) og vil bli overvåket før syklus 2 startes.

Laboratorieverdier vil bli målt ukentlig under syklus én av behandlingen, deretter før hver administrering av DOXIL. Disse vil inkludere fullstendig blodtelling (CBC) med blodplater og komplett metabolsk panel (CMP) med leverfunksjonstester. I tillegg vil protrombintid og delvis tromboplastintid overvåkes samtidig.

Levertoksisitet: Grad 3-4 levertoksisitet vil bli definert som ASAT eller ALAT >3X øvre normalgrense (ULN) og samtidig bilirubin >2X ULN av en hvilken som helst varighet uten funn av kolestase (forhøyet alkalisk fosfatase).

Hematologisk toksisitet: Hematologisk toksisitet vil bli definert som: 1) Grad 4 nøytropeni eller trombocytopeni > 7 dager; 2) Grad 3 trombocytopeni med blødning; og 3) nøytropenifeber.

Ikke-hematologisk toksisitet: Ikke-hematologisk toksisitet vil bli definert som 1) grad 4 alopeci, medikamentrelatert feber og toksisitet sekundært til nøytropeni og sepsis [med unntak av kvalme og oppkast (hvis det kan håndteres med støttende tiltak)], blodplater antall (< 25 000/mm3) 50 dager etter starten av kjemoterapien (ikke relatert til tilbakevendende leukemi); 2) Grad 3 nevrologisk toksisitet (sensorisk eller autonom).

Grad 3-4 ikke-hematologiske toksisiteter vil bli betraktet som en DLT og kan fritas fra DLT hvis de forsvinner innen 1 uke, hvis de ikke fører til sykehusinnleggelse, og hvis de kan håndteres adekvat med støttebehandling eller konvensjonelle intervensjoner innen 72 timer .

Død: Ethvert dødsfall som ikke klart skyldes underliggende sykdom eller fremmede årsaker