Neo-DAB：前立腺癌におけるダロルタミドとアベマシクリブ

フェーズ 1 の包含基準:

• -研究固有の手順の前に署名済みのインフォームドコンセントを提供するか、法的に承認された代表者に参加者に代わって署名してもらいます。
• -経口薬を飲み込み、研究手順と要件を順守する能力。
• 18歳以上の男性
• -組織学的または細胞学的に確認された前立腺の腺癌（神経内分泌分化、小細胞、肉腫様、腺管腺癌、扁平上皮または移行上皮癌を含む）のない組織学的バリアントは、学術医療センターの病理学レビューによって決定されたサンプルの> 50％を構成します。組織学的に確認されていない男性は、前立腺がんの明確な証拠がある場合に適格です (例: 非常に高い PSA) を担当する医師の見解で。

• -M0またはM1（CT / MRIおよび骨スキャンによる） 継続的なアンドロゲン除去療法（LHRH / GnRHアゴニスト/アンタゴニスト/精巣摘除術後）中に実証された研究登録時の進行の証拠を伴うCRPCおよび血清テストステロンの去勢レベル（≤50 ng / dl） . 進行は、次の 1 つまたは複数として定義されます。

  • 少なくとも 1 週間間隔で 2 回以上の PSA 値の上昇が確認され、確認された PSA 上昇が進行の唯一の指標である場合、最後の結果は少なくとも 1.0 ng/mL です。 抗アンドロゲン剤（フルタミド、ビカルタミドまたはニルタミド）を投与された患者は、最後の投与から4週間以上PSAが進行している必要があります。
  • PSAの進行の有無にかかわらず、軟部組織の場合はRECIST 1.1および/または骨の場合はPCWG3に基づくX線写真の進行（すなわち、2つ以上の新しい骨病変の出現）。
• -血清テストステロンレベルは、スクリーニング訪問時に≤50 ng / dL（1.73 nmol / L）でなければなりません。 両側の精巣摘除術を受けていない参加者は、研究を通してLHRH / GnRHアゴニスト/アンタゴニストを継続する必要があります。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤2（カルノフスキー≥60％、付録Aを参照）。

• 参加者は、以下のように適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • システムラボの価値
  • 血液学
  • ANC≧1.5×109/L
  • 血小板≧100×109/L
  • 輸血に関係なくヘモグロビン≧9g/dL（≧90g/L）
  • 肝臓
  • -総ビリルビン≤1.5×ULNまたはギルバート症候群が既知または疑われる場合は<2×ULN
  • -ALTおよびAST ≤3×ULNまたは≤5×ULN 肝転移が存在する場合
  • 腎臓
  • eGFR≧30mL/分/1.73 m2 (Cockcroft-Gault 式 [付録 D] または 24 時間尿収集に基づく。
  • 略語: ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ。 AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。 ANC = 好中球の絶対数。 eGFR = 推定糸球体濾過率; ULN = 正常の上限。
• 発育中のヒト胎児に対するダロルタミドとアベマシクリブの影響は不明です。 参加者とそのパートナーは、研究中および研究治療（ダロルタミドおよび/またはアベマシクリブ）の最後の投与後3週間、効果的な避妊方法（避妊のホルモンまたはバリア法、または禁欲）を使用することに同意する必要があります。妊娠の可能性のある女性であり、参加者はこの期間中に精子を提供してはなりません。 パートナーがこの研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

フェーズ 2 の包含基準:

• -研究固有の手順の前に署名済みのインフォームドコンセントを提供するか、法的に承認された代表者に参加者に代わって署名してもらいます。
• -経口薬を飲み込み、研究手順と要件を順守する能力。
• 18歳以上の男性。
• -組織学的バリアントのない前立腺の組織学的に確認された腺癌（神経内分泌分化、小細胞、肉腫様、腺管腺癌、扁平上皮または移行上皮癌を含む）は、学術医療センターの病理学レビューによって決定されたサンプルの> 50％を構成します。
• 前立腺がんに関与する 3 つ以上の生検コア（系統的または標的的、または組み合わせのいずれか）。 前立腺生検は、スクリーニングから 6 か月以内に実施されている必要があります。 患者の腫瘍が 1cm を超えるか、前立腺 MRI で cT3 以上の疾患がある場合、がんを伴う生検コアが 3 つ未満であってもよい。

• 参加者は、次のいずれかの生検コアを少なくとも 1 つ持っている必要があります。

  • グリーソン≧8 OR

  • グリーソン 4+3=7 かつ、以下の少なくとも 1 つ:

    • PSA >20ng/dL
    • MRIによるcT3以上の疾患
    • 生検における EPE の証拠
• -放射性核種の骨スキャンおよびCT / MRI、および/またはPSMA-PETによって決定される転移性疾患の証拠はありません。 短軸が2cm未満の骨盤リンパ節は許可されます。 PSMA-PET が転移性疾患の証拠を示さない場合、CT/MRI および骨スキャンは必要ありません。

C1D1の前に、PSMA-PETまたはCT / MRI腹部および骨スキャンのいずれかが必要です。 注: ベースラインでの PSMA-PET イメージング (CT/MRI または骨スキャンではない) で骨、結節または内臓転移性疾患の可能性のある証拠を持つ参加者は適格であり、参加が推奨されます。 DFCIで治療を受けたすべての参加者は、ベースライン時またはC1D1の28日以内にPSMA-PETを受けなければならず（施設の慣行による）、治療の完了後およびRPの前に研究専用のPSMA-PETも受けます。

• 参加者はRPの候補者であり、泌尿器科医によって外科的に切除可能であると見なされている必要があります。
• -ECOGパフォーマンスステータス≤1（カルノフスキー≥70％、付録Aを参照）。

• 参加者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • システムラボの価値
  • 血液学
  • ANC≧1.5×109/L
  • 血小板≧100×109/L
  • -輸血に関係なく、ヘモグロビン≥9g/dL（≥90g/L）
  • 肝臓
  • -総ビリルビン≤1.5×ULN、ギルバート症候群が既知または疑われる場合は<2×ULN
  • ALT および AST ≤3 × ULN
  • 腎臓
  • eGFR≧30mL/分/1.73 m2 (Cockcroft-Gault 式 [付録 D] または 24 時間尿収集に基づく。
  • 略語: ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ。 AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ。 ANC = 好中球の絶対数。 eGFR = 推定糸球体濾過率; ULN = 正常の上限。
• 発育中のヒト胎児に対するダロルタミドとアベマシクリブの影響は不明です。 参加者とそのパートナーは、研究中および研究治療（ダロルタミドおよび/またはアベマシクリブ）の最後の投与後3週間、効果的な避妊方法（避妊のホルモンまたはバリア法、または禁欲）を使用することに同意する必要があります。妊娠の可能性のある女性であり、参加者はこの期間中に精子を提供してはなりません。 パートナーがこの研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

フェーズ 1 の除外基準:

• -計画されたサイクルの1日前の4週間以内に化学療法または放射線療法を受けた参加者 研究治療の1日目。
• -抗腫瘍介入または実験的抗腫瘍療法を受けた参加者 計画されたサイクルの14日以内 研究療法の1日目。
• -他の治験薬を受け取っている参加者。
• -以前にダロルタミド、アベマシクリブまたは別のCDK4 / 6阻害剤を投与された参加者。
• -以前の抗がん療法による有害事象から回復していない参加者（つまり、グレード2以上の残留毒性がある）脱毛症を除く。

• -計画されたサイクルの1日前の6か月以内の次のいずれか 研究療法の1日目:

  • 脳卒中
  • 心筋梗塞
  • 重度・不安定狭心症
  • 冠動脈/末梢動脈バイパス移植
  • うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV。
• -ダロルタミドまたはアベマシクリブまたはそれらの賦形剤に対する既知または疑わしい禁忌、過敏症またはアレルギー。
• -ダロルタミドまたはアベマシクリブと相互作用する可能性のある抗ウイルス療法を受けているC型肝炎、B型肝炎、またはヒト免疫不全（HIV）の参加者。
• -未治療の脳転移のある参加者。 治療を受けた脳転移のある参加者は、中枢神経系（CNS）を対象とした治療の少なくとも4週間後の脳画像の追跡調査で進行の証拠が見られず、進行中のコルチコステロイドが必要ない場合に適格です。 新規または進行性の脳転移（活動性脳転移）または軟髄膜疾患のある参加者は、担当医が即時のCNS特異的治療が必要ではなく、治療の最初のサイクルで必要になる可能性が低いと判断した場合に適格です。
• -シトクロムP450 3A4（CYP3A4）の強力な阻害剤および/または誘導剤であることが知られている薬物で治療された参加者で、治療を中止または別の薬物に切り替えることはできません 治験薬を開始する前の少なくとも5半減期。

注: P-gp、BCRP、および OCT1 の基質である狭い治療指数を持つ薬剤の併用には、予防措置が必要です。

これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームドコンセント手順の一環として、参加者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または参加者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品。

• -参加者は、研究者の判断で、この研究への参加を妨げる深刻なおよび/または管理されていない既存の病状を持っています（たとえば、間質性肺疾患、安静時または酸素療法を必要とする重度の呼吸困難、重度の腎障害[例えば 推定クレアチニンクリアランス<30ml /分]、胃または小腸を含む大規模な外科的切除の既往、または既存のクローン病または潰瘍性大腸炎、またはベースライングレード2以上の下痢をもたらす既存の慢性状態）。
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がある同時進行性悪性腫瘍。 -非黒色腫性皮膚がん、表在性膀胱がん、少なくとも2年間積極的な治療を必要としないがん、治療研究者が対象が寛解しているとみなすがん、または治癒目的で治療された以前の悪性腫瘍の患者（証拠なし）少なくとも 3 年間の疾患) は、登録を許可されます。

フェーズ 2 の除外基準:

• 3.4.1 前立腺癌に対する以前の放射線療法、両側精巣摘除術、治験療法または全身療法（LHRH/GnRH アゴニスト/アンタゴニスト、抗アンドロゲン剤、CYP17 阻害剤、AR アンタゴニストを含む）。 LHRH/GnRH アゴニスト/アンタゴニストは、1 日目から 4 週間以内に開始された場合に許可されます。 1日目の2週間前に中止した場合、最大4週間のビカルタミドが許可されます. 5-⍺-レダクターゼ阻害剤による以前の治療は許可されますが、1 日目の 2 週間前に中止する必要があります。
• -血清テストステロン<200ng / dLのスクリーニングによって定義される性腺機能低下症または重度のアンドロゲン欠乏症。 以前のADTによりスクリーニングテストステロンが低い患者（3.4.1による） 性腺機能低下症または重度のアンドロゲン欠乏症の既知の病歴がない場合でも、研究への登録が許可されます。
• -治療開始から4週間以内の大手術または放射線療法。

• 無作為化前の6か月以内に以下のいずれか：

  • 脳卒中
  • 心筋梗塞
  • 重度・不安定狭心症
  • 冠動脈/末梢動脈バイパス移植
  • うっ血性心不全 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス III または IV。
• -ダロルタミドまたはアベマシクリブまたはそれらの賦形剤に対する既知または疑わしい禁忌、過敏症またはアレルギー。
• -ダロルタミドまたはアベマシクリブと相互作用する可能性のある抗ウイルス療法を受けているC型肝炎、B型肝炎、またはヒト免疫不全（HIV）の参加者。
• -シトクロムP450 3A4（CYP3A4）の中程度または強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物で治療された患者で、治療を中止することも、少なくとも5半減期前に別の薬に切り替えることもできません 治験薬。

注: CYP3A4、P-gp、BCRP、および OCT1 の基質である狭い治療指数を持つ薬剤の併用には予防措置が必要です。

これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームドコンセント手順の一環として、参加者は他のエージェントとの相互作用のリスク、および新しい薬を処方する必要がある場合、または参加者が新しい市販薬を検討している場合の対処方法についてカウンセリングを受けます。ハーブ製品。

• -参加者は、研究者の判断で、この研究への参加を妨げる深刻なおよび/または管理されていない既存の病状を持っています（たとえば、間質性肺疾患、安静時または酸素療法を必要とする重度の呼吸困難、重度の腎障害[例えば 推定クレアチニンクリアランス<30ml /分]または腎移植の病歴、胃または小腸を含む大規模な外科的切除の病歴、または既存のクローン病または潰瘍性大腸炎、またはベースライングレード2以上の下痢をもたらす既存の慢性疾患）。
• -自然史または治療が治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性がある同時進行性悪性腫瘍。 -非黒色腫性皮膚がん、表在性膀胱がん、少なくとも2年間積極的な治療を必要としないがん、治療研究者が対象が寛解しているとみなすがん、または治癒目的で治療された以前の悪性腫瘍の患者（証拠なし）少なくとも 3 年間の疾患) は、登録を許可されます。