Neo-DAB: Darolutamid og Abemaciclib i prostatakræft

Inklusionskriterier for fase 1:

• Levering af underskrevet informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, eller få en juridisk autoriseret repræsentant til at underskrive på deltagerens vegne.
• Evne til at sluge oral medicin og overholde undersøgelsesprocedurer og krav.
• Mænd ≥18 år
• Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden histologiske varianter (herunder neuroendokrin differentiering, småcellet, sarcomatoid, duktalt adenokarcinom, pladecellekarcinom eller overgangscellecarcinom) omfattende >50 % af prøven som bestemt ved akademisk medicinsk centerpatologigennemgang; mænd uden histologisk bekræftelse er kvalificerede, forudsat at der er utvetydige beviser for prostatacancer (f. meget høj PSA) efter den behandlende læges opfattelse.

• M0 eller M1 (ved CT/MRI og knoglescanninger) CRPC med tegn på progression ved studiestart demonstreret under kontinuerlig androgen deprivationsterapi (LHRH/GnRH agonister/antagonister/post orchiectomy) og kastrat niveau af serum testosteron (≤50 ng/dl) . Progression er defineret som en eller flere af følgende:

  • Sekvens af mindst 2 stigende PSA-værdier med minimum 1-uges intervaller med det sidste resultat på mindst 1,0 ng/ml, hvis bekræftet PSA-stigning er den eneste indikation på progression. Patienter, der fik et anti-androgen (flutamid, bicalutamid eller nilutamid), skal have PSA-progression ≥4 uger efter sidste dosis.
  • Radiografisk progression pr. RECIST 1.1 for blødt væv og/eller pr. PCWG3 for knogle (dvs. udseende af ≥2 nye knoglelæsioner), med eller uden PSA-progression.
• Serumtestosteronniveauet skal være ≤50 ng/dL (1,73 nmol/L) ved screeningsbesøget. Deltagere, der ikke har gennemgået bilateral orkiektomi, skal fortsætte med LHRH/GnRH-agonister/antagonister) gennem hele undersøgelsen.
• ECOG-ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som nedenfor:

  • Systemlaboratorieværdi
  • Hæmatologisk
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Blodplader ≥100×109/L
  • Hæmoglobin ≥9g/dL (≥90g/L) uafhængig af transfusioner
  • Hepatisk
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER <2 × ULN, hvis kendt eller mistænkt Gilberts syndrom
  • ALAT og ASAT ≤3 × ULN ELLER ≤5 × ULN, hvis der er levermetastaser
  • Renal
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (baseret på Cockcroft-Gaults formel [Bilag D] ELLER 24 timers urinopsamling.
  • Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; AST = aspartataminotransferase; ANC = absolut neutrofiltal; eGFR = estimeret glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.
• Virkningerne af darolutamid og abemaciclib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Deltagerne og deres partnere skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention eller abstinens) under undersøgelsen og i 3 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (darolutamid og/eller abemaciclib), hvis de er involveret i sex med en kvinde i den fødedygtige alder, og deltagerne må ikke donere sæd i denne periode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Inklusionskriterier for fase 2:

• Levering af underskrevet informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, eller få en juridisk autoriseret repræsentant til at underskrive på deltagerens vegne.
• Evne til at sluge oral medicin og overholde undersøgelsesprocedurer og krav.
• Mænd ≥18 år.
• Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden histologiske varianter (herunder neuroendokrin differentiering, småcellet, sarcomatoid, duktalt adenokarcinom, pladecellekarcinom eller overgangscellekarcinom) omfattende >50 % af prøven som bestemt ved akademisk medicinsk centerpatologigennemgang.
• ≥3 biopsikerner (enten systematiske eller målrettede eller en kombination) involveret i prostatacancer. Prostatabiopsi skal være udført inden for 6 måneder efter screening. <3 biopsikerner med cancer er tilladt, hvis patienten har >1 cm tumor eller ≥cT3 sygdom på MR prostata.

• Deltagere skal have mindst 1 biopsikerne med enten:

  • Gleason ≥8 ELLER

  • Gleason 4+3=7 OG mindst én af følgende:

    • PSA >20ng/dL
    • ≥cT3 sygdom ved MR
    • Evidens for EPE på biopsi
• Ingen tegn på metastatisk sygdom bestemt ved radionuklid-knoglescanning og CT/MRI og/eller PSMA-PET. Bækkenlymfeknuder <2 cm i kort akse er tilladt. Hvis PSMA-PET ikke viser tegn på metastatisk sygdom, er CT/MRI og knoglescanning ikke nødvendig.

Enten PSMA-PET eller CT/MRI mave- og knoglescanning er påkrævet før C1D1. BEMÆRK: Deltagere med mulige tegn på knogle-, nodal- eller visceral metastatisk sygdom på PSMA-PET-billeddannelse ved baseline (men ikke CT/MRI eller knoglescanning) er kvalificerede, og deres deltagelse opfordres. Alle deltagere, der behandles på DFCI, skal gennemgå PSMA-PET ved baseline eller inden for 28 dage efter C1D1 (pr. institutionel praksis) og vil også gennemgå en PSMA-PET kun for forskning efter afslutning af terapi og før RP.

• Deltagerne skal være kandidater til RP og anses for kirurgisk resektable af en urolog.
• ECOG ydeevnestatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Systemlaboratorieværdi
  • Hæmatologisk
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Blodplader ≥100×109/L
  • Hæmoglobin≥9g/dL (≥90g/L) uafhængig af transfusioner
  • Hepatisk
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, <2 × ULN, hvis kendt eller mistanke om Gilberts syndrom
  • ALT og AST ≤3 × ULN
  • Renal
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (baseret på Cockcroft-Gaults formel [Bilag D] ELLER 24 timers urinopsamling.
  • Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; AST = aspartataminotransferase; ANC = absolut neutrofiltal; eGFR = estimeret glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.
• Virkningerne af darolutamid og abemaciclib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Deltagerne og deres partnere skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention eller abstinens) under undersøgelsen og i 3 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (darolutamid og/eller abemaciclib), hvis de er involveret i sex med en kvinde i den fødedygtige alder, og deltagerne må ikke donere sæd i denne periode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

Eksklusionskriterier for fase 1:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før planlagt cyklus 1 dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere, der har modtaget antineoplastisk intervention eller eksperimentel antineoplastisk terapi inden for 14 dage efter planlagt cyklus 1 dag 1 af undersøgelsesterapi.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der tidligere har fået darolutamid, abemaciclib eller en anden CDK4/6-hæmmer.
• Deltagere, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet ≥grad 2) med undtagelse af alopeci.

• Enhver af følgende inden for 6 måneder før planlagt cyklus 1 dag 1 af studieterapi:

  • Slag
  • Myokardieinfarkt
  • Svær/ustabil angina pectoris
  • Koronar/perifer arterie bypass graft
  • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
• Kendte eller mistænkte kontraindikationer, overfølsomhed eller allergi over for darolutamid eller abemaciclib eller over for et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Deltagere med hepatitis C, hepatitis B eller human immundefekt (HIV), som er i antiviral behandling, der har potentiale til at interagere med darolutamid eller abemaciclib.
• Deltagere med ubehandlede hjernemetastaser. Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse mindst 4 uger efter centralnervesystem (CNS)-styret behandling ikke viser tegn på progression, og igangværende kortikosteroider er ikke påkrævet. Deltagere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under den første behandlingscyklus.
• Deltagere behandlet med lægemidler, der vides at være stærke hæmmere og/eller inducere af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), og behandlingen kan ikke seponeres eller skiftes til en anden medicin mindst 5 halveringstider før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.

BEMÆRK: Forsigtighed er berettiget ved samtidig brug af midler med et snævert terapeutisk indeks, som er substrater for P-gp, BCRP og OCT1.

Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.

• Deltageren har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [ for eksempel. estimeret kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk resektion, der involverer mave eller tyndtarm, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
• Samtidig aktiv malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet. Patienter med ikke-melanomatøs hudkræft, overfladisk blærekræft, cancer, der ikke har behov for aktiv behandling i mindst 2 år, cancer, for hvilken den behandlende investigator vurderer, at forsøgspersonen er i remission, eller enhver tidligere malignitet, der er behandlet med helbredende hensigt (ingen beviser) af sygdom i mindst 3 år) er tilladt at tilmelde sig.

Eksklusionskriterier for fase 2:

• 3.4.1 Tidligere strålebehandling, bilateral orkiektomi, undersøgelsesterapi eller systemisk terapi (inklusive LHRH/GnRH-agonister/antagonister, anti-androgener, CYP17-hæmmere, AR-antagonister) for prostatacancer. LHRH/GnRH-agonister/antagonister er tilladt, hvis de påbegyndes inden for 4 uger efter dag 1; op til 4 uger med bicalutamid er tilladt, hvis det stoppes 2 uger før dag 1. Tidligere behandling med 5-⍺-reduktasehæmmere er tilladt, men skal stoppes 2 uger før dag 1.
• Hypogonadisme eller alvorlig androgenmangel som defineret ved screening af serumtestosteron < 200ng/dL. Patienter, der har et lavt testosteronniveau på grund af tidligere ADT (pr. 3.4.1) vil stadig få lov til at tilmelde sig studiet, hvis de ikke har en kendt historie med hypogonadisme eller svær androgenmangel.
• Større operation eller strålebehandling inden for 4 uger efter behandlingsstart.

• Enhver af følgende inden for 6 måneder før randomisering:

  • Slag
  • Myokardieinfarkt
  • Svær/ustabil angina pectoris
  • Koronar/perifer arterie bypass graft
  • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
• Kendte eller mistænkte kontraindikationer, overfølsomhed eller allergi over for darolutamid eller abemaciclib eller over for et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Deltagere med hepatitis C, hepatitis B eller human immundefekt (HIV), som er i antiviral behandling, der har potentiale til at interagere med darolutamid eller abemaciclib.
• Patient behandlet med lægemidler, der vides at være moderate eller stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), og behandlingen kan ikke seponeres eller skiftes til en anden medicin mindst 5 halveringstider før påbegyndelse af studielægemidlet.

BEMÆRK: Forsigtighed er berettiget ved samtidig brug af midler med et snævert terapeutisk indeks, som er substrater for CYP3A4, P-gp, BCRP og OCT1.

Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.

• Deltageren har alvorlige og/eller ukontrollerede allerede eksisterende medicinske tilstande, som efter investigators vurdering ville udelukke deltagelse i denne undersøgelse (f.eks. interstitiel lungesygdom, svær dyspnø i hvile eller krævende iltbehandling, alvorlig nyreinsufficiens [ for eksempel. estimeret kreatininclearance <30 ml/min] eller anamnese med nyretransplantation, anamnese med større kirurgisk resektion, der involverer maven eller tyndtarmen, eller allerede eksisterende Crohns sygdom eller colitis ulcerosa eller en allerede eksisterende kronisk tilstand, der resulterer i baseline grad 2 eller højere diarré).
• Samtidig aktiv malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet. Patienter med ikke-melanomatøs hudkræft, overfladisk blærekræft, cancer, der ikke har behov for aktiv behandling i mindst 2 år, cancer, for hvilken den behandlende investigator vurderer, at forsøgspersonen er i remission, eller enhver tidligere malignitet, der er behandlet med helbredende hensigt (ingen beviser) af sygdom i mindst 3 år) er tilladt at tilmelde sig.