Neo-DAB: Darolutamid a Abemaciclib u rakoviny prostaty

Kritéria zahrnutí pro fázi 1:

• Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii nebo nechat podepsat jménem účastníka zákonně oprávněného zástupce.
• Schopnost polykat perorální léky a dodržovat studijní postupy a požadavky.
• Muži ≥18 let
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez histologických variant (včetně neuroendokrinní diferenciace, malobuněčného, ​​sarkomatoidního, duktálního adenokarcinomu, spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu přechodných buněk) zahrnující >50 % vzorku, jak bylo stanoveno patologickým přehledem akademického lékařského centra; muži bez histologického potvrzení jsou způsobilí za předpokladu, že existuje jednoznačný důkaz rakoviny prostaty (např. velmi vysoké PSA) podle názoru ošetřujícího lékaře.

• M0 nebo M1 (pomocí CT/MRI a kostních skenů) CRPC s průkazem progrese při vstupu do studie prokázanou během kontinuální androgenní deprivační terapie (LHRH/GnRH agonisté/antagonisté/po orchiektomii) a kastrační hladina sérového testosteronu (≤50 ng/dl) . Progrese je definována jako jedna nebo více z následujících:

  • Sekvence alespoň 2 rostoucích hodnot PSA v minimálně týdenních intervalech, přičemž poslední výsledek je alespoň 1,0 ng/ml, pokud je potvrzeno zvýšení PSA jediným ukazatelem progrese. Pacienti, kteří dostávali antiandrogen (flutamid, bikalutamid nebo nilutamid), musí mít progresi PSA ≥ 4 týdny po poslední dávce.
  • Radiografická progrese podle RECIST 1,1 pro měkkou tkáň a/nebo podle PCWG3 pro kost (tj. výskyt ≥2 nových kostních lézí), s progresí PSA nebo bez ní.
• Hladina testosteronu v séru musí být při screeningové návštěvě ≤ 50 ng/dl (1,73 nmol/l). Účastníci, kteří nepodstoupili bilaterální orchiektomii, jsou povinni pokračovat v léčbě LHRH/GnRH agonisty/antagonisty) během studie.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je uvedeno níže:

  • Systémová laboratorní hodnota
  • Hematologické
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Krevní destičky ≥100×109/l
  • Hemoglobin ≥9g/dl (≥90g/l) nezávisle na transfuzích
  • Jaterní
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO < 2 × ULN, je-li známý nebo suspektní Gilbertův syndrom
  • ALT a AST ≤ 3 × ULN NEBO ≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  • Renální
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (na základě Cockcroft-Gaultova vzorce [Příloha D] NEBO 24hodinového sběru moči.
  • Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; eGFR = odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; ULN = horní hranice normálu.
• Účinky darolutamidu a abemaciclibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) během studie a po dobu 3 týdnů po poslední dávce studijní léčby (darolutamid a/nebo abemaciclib), pokud mají sex s žena ve fertilním věku a účastníci nesmí v tomto období darovat sperma. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria zahrnutí pro fázi 2:

• Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii nebo nechat podepsat jménem účastníka zákonně oprávněného zástupce.
• Schopnost polykat perorální léky a dodržovat studijní postupy a požadavky.
• Muži ≥18 let.
• Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez histologických variant (včetně neuroendokrinní diferenciace, malobuněčného, ​​sarkomatoidního, duktálního adenokarcinomu, spinocelulárního nebo přechodného buněčného karcinomu) zahrnující > 50 % vzorku, jak bylo stanoveno patologickým přehledem akademického lékařského centra.
• ≥3 bioptická jádra (buď systematická nebo cílená, nebo kombinace) související s rakovinou prostaty. Biopsie prostaty musí být provedena do 6 měsíců od screeningu. <3 bioptická jádra s rakovinou jsou povolena, pokud má pacient >1 cm nádoru nebo ≥cT3 onemocnění na MRI prostaty.

• Účastníci musí mít alespoň 1 bioptické jádro s buď:

  • Gleason ≥8 NEBO

  • Gleason 4+3=7 A alespoň jedno z následujících:

    • PSA > 20 ng/dl
    • ≥cT3 onemocnění pomocí MRI
    • Důkaz EPE na biopsii
• Žádné známky metastatického onemocnění, jak bylo stanoveno radionuklidovým kostním skenem a CT/MRI a/nebo PSMA-PET. Pánevní lymfatické uzliny < 2 cm v krátké ose jsou povoleny. Pokud PSMA-PET nevykazuje známky metastatického onemocnění, není nutné CT/MRI a kostní sken.

Před C1D1 je vyžadován buď PSMA-PET nebo CT/MRI sken břicha a kostí. POZNÁMKA: Účastníci s možnými známkami kostního, uzlinového nebo viscerálního metastatického onemocnění na zobrazení PSMA-PET na začátku (nikoli však CT/MRI nebo kostní sken) jsou způsobilí a jejich účast je podporována. Všichni účastníci léčení v DFCI musí podstoupit PSMA-PET na začátku nebo do 28 dnů od C1D1 (na institucionální praxi) a také podstoupí pouze výzkumný PSMA-PET po dokončení terapie a před RP.

• Účastníci musí být kandidáty na RP a urolog je považuje za chirurgicky resekovatelné.
• Stav výkonu ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70 %, viz Příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Systémová laboratorní hodnota
  • Hematologické
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Krevní destičky ≥100×109/l
  • Hemoglobin≥9g/dl (≥90g/l) nezávisle na transfuzích
  • Jaterní
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, < 2 × ULN, je-li známý nebo suspektní Gilbertův syndrom
  • ALT a AST ≤ 3 × ULN
  • Renální
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (na základě Cockcroft-Gaultova vzorce [Příloha D] NEBO 24hodinového sběru moči.
  • Zkratky: ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; eGFR = odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; ULN = horní hranice normálu.
• Účinky darolutamidu a abemaciclibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) během studie a po dobu 3 týdnů po poslední dávce studijní léčby (darolutamid a/nebo abemaciclib), pokud mají sex s žena ve fertilním věku a účastníci nesmí v tomto období darovat sperma. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení pro fázi 1:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před plánovaným cyklem 1 den 1 studijní léčby.
• Účastníci, kteří podstoupili antineoplastickou intervenci nebo experimentální antineoplastickou terapii do 14 dnů od plánovaného cyklu 1 den 1 studijní terapie.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci, kteří dříve dostávali darolutamid, abemaciclib nebo jiný inhibitor CDK4/6.
• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu ≥2. stupně) s výjimkou alopecie.

• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před plánovaným cyklem 1 den 1 studijní terapie:

  • Mrtvice
  • Infarkt myokardu
  • Těžká/nestabilní angina pectoris
  • Bypass koronární/periferní tepny
  • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV.
• Známé nebo předpokládané kontraindikace, přecitlivělost nebo alergie na darolutamid nebo abemaciclib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Účastníci s hepatitidou C, hepatitidou B nebo lidskou imunodeficiencí (HIV), kteří jsou na antivirové léčbě, která má potenciál interagovat s darolutamidem nebo abemaciclibem.
• Účastníci s neléčenými metastázami v mozku. Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou vhodní, pokud kontrolní zobrazení mozku alespoň 4 týdny po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese a nejsou vyžadovány pokračující kortikosteroidy. Účastníci s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude vyžadována během prvního cyklu terapie.
• Účastníci léčení léky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory a/nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci alespoň 5 poločasů před zahájením studie s lékem.

POZNÁMKA: Při současném použití látek s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty P-gp, BCRP a OCT1, je nutná opatrnost.

Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.

• Účastník má vážný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin [ např. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min], anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
• Souběžná aktivní malignita, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba má potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu. Pacienti s nemelanomatózní rakovinou kůže, povrchovou rakovinou močového měchýře, rakovinou nepotřebující aktivní léčbu po dobu alespoň 2 let, rakovinou, u které se ošetřující zkoušející domnívá, že subjekt je v remisi, nebo s jakoukoli předchozí maligní chorobou, která byla léčena s kurativním záměrem (žádný důkaz onemocnění po dobu alespoň 3 let) je povoleno se zapsat.

Kritéria vyloučení pro fázi 2:

• 3.4.1 Předchozí radioterapie, bilaterální orchiektomie, výzkumná terapie nebo systémová terapie (včetně agonistů/antagonistů LHRH/GnRH, antiandrogenů, inhibitorů CYP17, antagonistů AR) rakoviny prostaty. Agonisté/antagonisté LHRH/GnRH jsou povoleni, pokud se začnou do 4 týdnů ode dne 1; až 4 týdny bikalutamidu je povoleno, pokud je vysazeno 2 týdny před 1. dnem. Předchozí léčba inhibitory 5-⍺-reduktázy je povolena, ale musí být ukončena 2 týdny před 1. dnem.
• Hypogonadismus nebo závažný nedostatek androgenů, jak je definováno screeningem testosteronu v séru < 200 ng/dl. Pacienti, kteří mají nízký screeningový testosteron v důsledku předchozí ADT (podle 3.4.1) budou mít stále povoleno zapsat se do studie, pokud nemají v anamnéze hypogonadismus nebo závažný nedostatek androgenů.
• Velká operace nebo radioterapie do 4 týdnů od zahájení léčby.

• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před randomizací:

  • Mrtvice
  • Infarkt myokardu
  • Těžká/nestabilní angina pectoris
  • Bypass koronární/periferní tepny
  • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV.
• Známé nebo předpokládané kontraindikace, přecitlivělost nebo alergie na darolutamid nebo abemaciclib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Účastníci s hepatitidou C, hepatitidou B nebo lidskou imunodeficiencí (HIV), kteří jsou na antivirové léčbě, která má potenciál interagovat s darolutamidem nebo abemaciclibem.
• Pacient léčený léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci alespoň 5 poločasů před zahájením studie.

POZNÁMKA: Při současném užívání látek s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty CYP3A4, P-gp, BCRP a OCT1, je nutná opatrnost.

Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.

• Účastník má vážný a/nebo nekontrolovaný již existující zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího znemožnil účast v této studii (například intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu nebo vyžadující kyslíkovou terapii, závažné poškození ledvin [ např. odhadovaná clearance kreatininu <30 ml/min] nebo anamnéza transplantace ledvin, anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludek nebo tenké střevo nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo již existující chronický stav vedoucí k průjmu 2. nebo vyššího stupně na začátku studie).
• Souběžná aktivní malignita, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba má potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu. Pacienti s nemelanomatózní rakovinou kůže, povrchovou rakovinou močového měchýře, rakovinou nepotřebující aktivní léčbu po dobu alespoň 2 let, rakovinou, u které se ošetřující zkoušející domnívá, že subjekt je v remisi, nebo s jakoukoli předchozí maligní chorobou, která byla léčena s kurativním záměrem (žádný důkaz onemocnění po dobu alespoň 3 let) je povoleno se zapsat.