Neo-DAB: darolutamidi ja abemasiklib eturauhassyövässä

Vaiheen 1 osallistumiskriteerit:

• Allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä tai laillisesti valtuutetun edustajan allekirjoittaminen osallistujan puolesta.
• Kyky niellä suun kautta otettavat lääkkeet ja noudattaa tutkimusmenetelmiä ja -vaatimuksia.
• Miehet ≥18 vuotta
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma ilman histologisia variantteja (mukaan lukien neuroendokriininen erilaistuminen, pienisoluinen, sarkomatoidi, duktaalinen adenokarsinooma, levyepiteeli- tai siirtymäsolusyöpä), joka käsittää > 50 % näytteestä akateemisen lääketieteellisen keskuksen patologian katsauksen perusteella; Miehet, joilla ei ole histologista vahvistusta, ovat kelvollisia, jos on yksiselitteisiä todisteita eturauhassyövästä (esim. erittäin korkea PSA) hoitavan lääkärin mielestä.

• M0 tai M1 (CT/MRI ja luuskannaukset) CRPC, jossa on todisteita etenemisestä tutkimukseen tullessa jatkuvan androgeenideprivaatiohoidon aikana (LHRH/GnRH-agonistit/antagonistit/orkiektomian jälkeinen) ja seerumin testosteronitaso (≤50 ng/dl) . Eteneminen määritellään yhdeksi tai useammaksi seuraavista:

  • Ainoa osoitus etenemisestä on vähintään 2 nousevan PSA-arvon sekvenssi vähintään 1 viikon välein, ja viimeinen tulos on vähintään 1,0 ng/ml, jos vahvistettu PSA-arvon nousu. Potilailla, jotka ovat saaneet antiandrogeenia (flutamidia, bikalutamidia tai nilutamidia), PSA:n etenemisen on oltava ≥ 4 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.
  • Radiografinen eteneminen RECIST 1.1:tä kohti pehmytkudokselle ja/tai PCWG3:lle luulle (eli ≥ 2 uuden luuvaurion ilmaantuminen), PSA:n etenemisen kanssa tai ilman.
• Seerumin testosteronitason tulee olla ≤50 ng/dl (1,73 nmol/L) seulontakäynnillä. Osallistujien, joille ei ole tehty kahdenvälistä orkiektomiaa, on jatkettava LHRH/GnRH-agonistien/antagonistien käyttöä koko tutkimuksen ajan.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤2 (Karnofsky ≥60 %, katso liite A).

• Osallistujilla tulee olla riittävä elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Järjestelmän laboratorioarvo
  • Hematologinen
  • ANC ≥1,5×109/l
  • Verihiutaleet ≥100×109/l
  • Hemoglobiini ≥9g/dl (≥90g/l) verensiirroista riippumatta
  • Maksa
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI < 2 × ULN, jos tunnetaan tai epäillään Gilbertin oireyhtymää
  • ALAT ja ASAT ≤3 × ULN TAI ≤5 × ULN, jos maksametastaaseja on
  • Munuaiset
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft-Gault-kaavan perusteella [Liite D] TAI 24 tunnin virtsankeruu.
  • Lyhenteet: ALT = alaniiniaminotransferaasi; AST = aspartaattiaminotransferaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä; eGFR = arvioitu glomerulussuodatusnopeus; ULN = normaalin yläraja.
• Darolutamidin ja abemasiklibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Osallistujien ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn tai abstinenssi) tutkimuksen aikana ja kolmen viikon ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen (darolutamidi ja/tai abemasiklib) jälkeen, jos he harrastavat seksiä hedelmällisessä iässä oleva nainen, ja osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä tänä aikana. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana kumppaninsa osallistuessa tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille.

Vaiheen 2 osallistumiskriteerit:

• Allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä tai laillisesti valtuutetun edustajan allekirjoittaminen osallistujan puolesta.
• Kyky niellä suun kautta otettavat lääkkeet ja noudattaa tutkimusmenetelmiä ja -vaatimuksia.
• Miehet ≥18 vuotta.
• Histologisesti vahvistettu eturauhasen adenokarsinooma ilman histologisia variantteja (mukaan lukien neuroendokriininen erilaistuminen, pienisoluinen, sarkomatoidi, duktaalinen adenokarsinooma, levyepiteeli- tai siirtymäsolusyöpä), joka käsittää > 50 % näytteestä akateemisen lääketieteellisen keskuksen patologian katsauksen perusteella.
• ≥ 3 biopsia ydintä (joko systemaattinen tai kohdennettu tai yhdistelmä), jotka liittyvät eturauhassyöpään. Eturauhasen biopsia on pitänyt tehdä 6 kuukauden sisällä seulonnasta. <3 syöpää sisältävää biopsiasädinta sallitaan, jos potilaalla on > 1 cm kasvain tai ≥cT3-sairaus eturauhasen magneettikuvauksessa.

• Osallistujilla on oltava vähintään yksi biopsiasydän, jossa on jompikumpi:

  • Gleason ≥8 TAI

  • Gleason 4+3=7 JA vähintään yksi seuraavista:

    • PSA >20ng/dl
    • ≥cT3-sairaus magneettikuvauksella
    • Todisteet EPE:stä biopsiassa
• Radionuklidiluun skannauksella ja CT/MRI:llä ja/tai PSMA-PET:llä määritettynä ei ole näyttöä metastaattisesta taudista. Lantion imusolmukkeet alle 2 cm lyhyellä akselilla ovat sallittuja. Jos PSMA-PET ei osoita merkkejä etäpesäkkeestä, CT/MRI:tä ja luukuvausta ei tarvita.

Joko PSMA-PET tai CT/MRI vatsan ja luuston skannaus vaaditaan ennen C1D1:tä. HUOMAUTUS: Osallistujat, joilla on mahdollisia todisteita luu-, solmukudos- tai sisäelinten etäpesäkkeestä PSMA-PET-kuvauksessa lähtötilanteessa (mutta ei CT/MRI tai luuskannaus), ovat kelvollisia, ja heidän osallistumistaan ​​kannustetaan. Kaikille DFCI:ssä hoidetuille osallistujille on suoritettava PSMA-PET lähtötilanteessa tai 28 päivän kuluessa C1D1:stä (laitoskäytäntöä kohti), ja heille tehdään myös vain tutkimukseen tarkoitettu PSMA-PET hoidon päätyttyä ja ennen RP:tä.

• Osallistujien on oltava RP-ehdokkaita, ja urologin on katsottava heidät kirurgisesti leikattavaksi.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤1 (Karnofsky ≥70 %, katso liite A).

• Osallistujilla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Järjestelmän laboratorioarvo
  • Hematologinen
  • ANC ≥1,5×109/l
  • Verihiutaleet ≥100×109/l
  • Hemoglobiini≥9g/dl (≥90g/l) verensiirroista riippumatta
  • Maksa
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN, < 2 × ULN, jos tunnetaan tai epäillään Gilbertin oireyhtymää
  • ALT ja AST ≤3 × ULN
  • Munuaiset
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (Cockcroft-Gault-kaavan perusteella [Liite D] TAI 24 tunnin virtsankeruu.
  • Lyhenteet: ALT = alaniiniaminotransferaasi; AST = aspartaattiaminotransferaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä; eGFR = arvioitu glomerulussuodatusnopeus; ULN = normaalin yläraja.
• Darolutamidin ja abemasiklibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Osallistujien ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn tai abstinenssi) tutkimuksen aikana ja kolmen viikon ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen (darolutamidi ja/tai abemasiklib) jälkeen, jos he harrastavat seksiä hedelmällisessä iässä oleva nainen, ja osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä tänä aikana. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana kumppaninsa osallistuessa tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi hoitavalle lääkärille.

Vaiheen 1 poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen suunniteltua sykliä 1 päivä 1 tutkimushoitoa.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet antineoplastista interventiota tai kokeellista antineoplastista hoitoa 14 päivän sisällä suunnitellusta syklistä 1 päivä 1 tutkimusterapiasta.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet darolutamidia, abemasiklibiä tai muuta CDK4/6-estäjää.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet aiemmasta syöpähoidosta johtuvista haittatapahtumista (eli joilla on jäännöstoksisuus ≥ asteen 2), lukuun ottamatta hiustenlähtöä.

• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden sisällä ennen suunniteltua sykliä 1 päivä 1 tutkimusterapiasta:

  • Aivohalvaus
  • Sydäninfarkti
  • Vaikea/epästabiili angina pectoris
  • Sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV.
• Tunnetut tai epäillyt vasta-aiheet, yliherkkyys tai allergia darolutamidille tai abemasiklibille tai jollekin niiden apuaineelle.
• Osallistujat, joilla on hepatiitti C, hepatiitti B tai ihmisen immuunikato (HIV), jotka saavat viruslääkitystä, jolla on mahdollisuus olla yhteisvaikutuksia darolutamidin tai abemasiklibin kanssa.
• Osallistujat, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja. Osallistujat, joilla on hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos aivojen seurantakuvaus vähintään 4 viikkoa keskushermostoon (CNS) ohjatun hoidon jälkeen ei osoita merkkejä etenemisestä eikä jatkuvaa kortikosteroideja tarvita. Osallistujat, joilla on uusia tai eteneviä aivometastaaseja (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana.
• Osallistujia, joita hoidetaan lääkkeillä, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) estäjiä ja/tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen vähintään 5 puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

HUOMAA: varovaisuus on aiheellista käytettäessä samanaikaisesti aineita, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja jotka ovat P-gp:n, BCRP:n ja OCT1:n substraatteja.

Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujaa neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos osallistuja harkitsee uuden käsikauppalääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.

• Osallistujalla on vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa, vakava munuaisten vajaatoiminta [ esim. arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min], suuri mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio tai aiemmin ollut Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen sairaus, joka johtaa 2. asteen tai korkeampaan ripuliin).
• Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen syöpä, jonka luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia. Potilaat, joilla on ei-melanomatoottinen ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, syöpä, joka ei tarvitse aktiivista hoitoa vähintään kahteen vuoteen, syöpä, jonka hoitava tutkija katsoo potilaan olevan remissiossa tai mikä tahansa aiempi pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella (ei näyttöä sairastanut vähintään 3 vuotta) saavat ilmoittautua.

Vaiheen 2 poissulkemiskriteerit:

• 3.4.1 Aiempi sädehoito, molemminpuolinen orkiektomia, tutkimushoito tai systeeminen hoito (mukaan lukien LHRH/GnRH-agonistit/antagonistit, antiandrogeenit, CYP17-estäjät, AR-antagonistit) eturauhassyövän hoitoon. LHRH/GnRH-agonistit/antagonistit ovat sallittuja, jos ne aloitetaan 4 viikon sisällä päivästä 1; enintään 4 viikkoa bikalutamidia sallitaan, jos se lopetetaan 2 viikkoa ennen päivää 1. Aiempi hoito 5-⍺-reduktaasin estäjillä on sallittu, mutta se on lopetettava 2 viikkoa ennen ensimmäistä päivää.
• Hypogonadismi tai vakava androgeenipuutos, joka määritellään seulomalla seerumin testosteroni < 200 ng/dl. Potilaat, joilla on alhainen seulontatestosteroni aiemman ADT:n vuoksi (per 3.4.1) saavat silti ilmoittautua tutkimukseen, jos heillä ei ole tiedossa olevaa hypogonadismia tai vakavaa androgeenin puutetta.
• Suuri leikkaus tai sädehoito 4 viikon sisällä hoidon aloittamisesta.

• Mikä tahansa seuraavista 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista:

  • Aivohalvaus
  • Sydäninfarkti
  • Vaikea/epästabiili angina pectoris
  • Sepelvaltimon/äärivaltimon ohitusleikkaus
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV.
• Tunnetut tai epäillyt vasta-aiheet, yliherkkyys tai allergia darolutamidille tai abemasiklibille tai jollekin niiden apuaineelle.
• Osallistujat, joilla on hepatiitti C, hepatiitti B tai ihmisen immuunikato (HIV), jotka saavat viruslääkitystä, jolla on mahdollisuus olla yhteisvaikutuksia darolutamidin tai abemasiklibin kanssa.
• Potilasta, jota hoidetaan lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​tai vahvoja sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) estäjiä tai indusoijia, ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen vähintään 5 puoliintumisaikaa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.

HUOMAA: Varovaisuus on aiheellista käytettäessä samanaikaisesti aineita, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja jotka ovat CYP3A4:n, P-gp:n, BCRP:n ja OCT1:n substraatteja.

Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujaa neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai jos osallistuja harkitsee uuden käsikauppalääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.

• Osallistujalla on vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi osallistumisen tähän tutkimukseen (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa, vakava munuaisten vajaatoiminta [ esim. arvioitu kreatiniinipuhdistuma <30 ml/min] tai aiemmin tehty munuaisensiirto, suuri mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio, tai aiemmin ollut Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen sairaus, joka johtaa 2. asteen tai sitä korkeampaan ripuliin).
• Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen syöpä, jonka luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia. Potilaat, joilla on ei-melanomatoottinen ihosyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, syöpä, joka ei tarvitse aktiivista hoitoa vähintään kahteen vuoteen, syöpä, jonka hoitava tutkija katsoo potilaan olevan remissiossa tai mikä tahansa aiempi pahanlaatuinen syöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella (ei näyttöä sairastanut vähintään 3 vuotta) saavat ilmoittautua.