Neo-DAB: darolutamida y abemaciclib en el cáncer de próstata

Criterios de inclusión para la Fase 1:

• Provisión de un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio, o tener un representante legalmente autorizado que firme en nombre del participante.
• Capacidad para tragar medicamentos orales y cumplir con los procedimientos y requisitos del estudio.
• Hombres ≥18 años
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin variantes histológicas (incluyendo diferenciación neuroendocrina, carcinoma de células pequeñas, sarcomatoide, ductal, carcinoma de células escamosas o de transición) que comprende > 50% de la muestra según lo determinado por la revisión patológica del centro médico académico; los hombres sin confirmación histológica son elegibles siempre que haya evidencia inequívoca de cáncer de próstata (p. PSA muy elevado) a juicio del médico tratante.

• M0 o M1 (mediante CT/MRI y gammagrafía ósea) CRPC con evidencia de progresión al ingreso al estudio demostrada durante la terapia continua de privación de andrógenos (agonistas/antagonistas de LHRH/GnRH/después de la orquiectomía) y nivel de castración de testosterona sérica (≤50 ng/dl) . La progresión se define como uno o más de los siguientes:

  • Secuencia de al menos 2 valores crecientes de PSA en intervalos mínimos de 1 semana con el último resultado de al menos 1,0 ng/mL si el aumento confirmado de PSA es la única indicación de progresión. Los pacientes que recibieron un antiandrógeno (flutamida, bicalutamida o nilutamida) deben tener una progresión del PSA ≥4 semanas después de la última dosis.
  • Progresión radiográfica según RECIST 1.1 para tejido blando y/o según PCWG3 para hueso (es decir, aparición de ≥2 nuevas lesiones óseas), con o sin progresión de PSA.
• El nivel de testosterona sérica debe ser ≤50 ng/dL (1,73 nmol/L) en la visita de selección. Los participantes que no se hayan sometido a una orquiectomía bilateral deben continuar con los agonistas/antagonistas de LHRH/GnRH) durante todo el estudio.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se indica a continuación:

  • Valor de laboratorio del sistema
  • hematológico
  • RAN ≥1.5×109/L
  • Plaquetas ≥100×109/L
  • Hemoglobina ≥9g/dL (≥90g/L) independiente de transfusiones
  • Hepático
  • Bilirrubina total ≤1.5 × ULN O <2 × ULN si se sabe o sospecha síndrome de Gilbert
  • ALT y AST ≤3 × ULN O ≤5 × ULN si hay metástasis hepáticas
  • Renal
  • FGe ≥30 ml/min/1,73 m2 (basado en la fórmula de Cockcroft-Gault [Apéndice D] O recolección de orina de 24 horas.
  • Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; ANC = recuento absoluto de neutrófilos; eGFR = tasa de filtración glomerular estimada; ULN = límite superior de la normalidad.
• Se desconocen los efectos de darolutamida y abemaciclib en el feto humano en desarrollo. Los participantes y sus parejas deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera, o abstinencia) durante el estudio y durante 3 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio (darolutamida y/o abemaciclib) si mantienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, y los participantes no deben donar esperma durante este período. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterios de inclusión para la Fase 2:

• Provisión de un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio, o tener un representante legalmente autorizado que firme en nombre del participante.
• Capacidad para tragar medicamentos orales y cumplir con los procedimientos y requisitos del estudio.
• Varones ≥18 años.
• Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente sin variantes histológicas (incluyendo diferenciación neuroendocrina, carcinoma de células pequeñas, sarcomatoide, ductal, carcinoma de células escamosas o de transición) que comprende >50 % de la muestra según lo determinado por la revisión patológica del centro médico académico.
• ≥3 núcleos de biopsia (ya sea sistemática o dirigida, o una combinación) relacionados con el cáncer de próstata. La biopsia de próstata debe haberse realizado dentro de los 6 meses posteriores a la selección. Se permiten <3 núcleos de biopsia con cáncer si el paciente tiene >1 cm de tumor o ≥cT3 de enfermedad en la RMN de próstata.

• Los participantes deben tener al menos 1 núcleo de biopsia con:

  • Gleason ≥8 O

  • Gleason 4+3=7 Y al menos uno de los siguientes:

    • PSA >20 ng/dL
    • Enfermedad ≥cT3 por RM
    • Evidencia de EPE en biopsia
• No hay evidencia de enfermedad metastásica determinada por gammagrafía ósea con radionúclidos y CT/MRI, y/o PSMA-PET. Se permiten ganglios linfáticos pélvicos <2 cm en el eje corto. Si el PSMA-PET no muestra evidencia de enfermedad metastásica, no se requiere CT/MRI ni gammagrafía ósea.

Se requiere PSMA-PET o CT/MRI de abdomen y gammagrafía ósea antes de C1D1. NOTA: los participantes con posible evidencia de enfermedad metastásica ósea, ganglionar o visceral en imágenes de PSMA-PET al inicio (pero no CT/MRI o gammagrafía ósea) son elegibles y se alienta su participación. Todos los participantes tratados en DFCI deben someterse a PSMA-PET al inicio o dentro de los 28 días de C1D1 (según la práctica institucional) y también se someterán a PSMA-PET solo para investigación después de completar la terapia y antes de la PR.

• Los participantes deben ser candidatos para PR y ser considerados quirúrgicamente resecables por un urólogo.
• Estado funcional ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, consulte el Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Valor de laboratorio del sistema
  • hematológico
  • RAN ≥1.5×109/L
  • Plaquetas ≥100×109/L
  • Hemoglobina≥9g/dL (≥90g/L) independiente de transfusiones
  • Hepático
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN, <2 × ULN si se conoce o sospecha síndrome de Gilbert
  • ALT y AST ≤3 × LSN
  • Renal
  • FGe ≥30 ml/min/1,73 m2 (basado en la fórmula de Cockcroft-Gault [Apéndice D] O recolección de orina de 24 horas.
  • Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; ANC = recuento absoluto de neutrófilos; eGFR = tasa de filtración glomerular estimada; ULN = límite superior de la normalidad.
• Se desconocen los efectos de darolutamida y abemaciclib en el feto humano en desarrollo. Los participantes y sus parejas deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera, o abstinencia) durante el estudio y durante 3 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio (darolutamida y/o abemaciclib) si mantienen relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, y los participantes no deben donar esperma durante este período. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

Criterios de exclusión para la Fase 1:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1 planificado del tratamiento del estudio.
• Participantes que hayan recibido una intervención antineoplásica o una terapia antineoplásica experimental dentro de los 14 días del día 1 del ciclo 1 planificado de la terapia del estudio.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes que hayan recibido previamente darolutamida, abemaciclib u otro inhibidor de CDK4/6.
• Participantes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales ≥ Grado 2) con la excepción de la alopecia.

• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses antes del día 1 del ciclo 1 planificado de la terapia del estudio:

  • Carrera
  • Infarto de miocardio
  • Angina de pecho grave/inestable
  • Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica
  • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Contraindicaciones conocidas o sospechadas, hipersensibilidad o alergia a darolutamida o abemaciclib o a alguno de sus excipientes.
• Participantes con hepatitis C, hepatitis B o inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antiviral que tiene el potencial de interactuar con darolutamida o abemaciclib.
• Participantes con metástasis cerebrales no tratadas. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento al menos 4 semanas después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión y no se requieren corticosteroides continuos. Los participantes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
• Los participantes tratados con medicamentos que se sabe que son inhibidores y/o inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente al menos 5 vidas medias antes de comenzar el fármaco del estudio.

NOTA: se justifica la precaución con el uso concomitante de agentes con un índice terapéutico estrecho que son sustratos de P-gp, BCRP y OCT1.

Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• El participante tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [ p.ej. aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en diarrea de Grado 2 o superior).
• Neoplasia maligna activa concurrente cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación. Pacientes con cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de vejiga superficial, cáncer que no necesita terapia activa durante al menos 2 años, cáncer para el cual el investigador tratante considera que el sujeto está en remisión, o cualquier neoplasia maligna previa que haya sido tratada con intención curativa (sin evidencia de enfermedad durante al menos 3 años) pueden inscribirse.

Criterios de exclusión para la Fase 2:

• 3.4.1 Radioterapia previa, orquiectomía bilateral, terapia de investigación o terapia sistémica (incluidos agonistas/antagonistas de LHRH/GnRH, antiandrógenos, inhibidores de CYP17, antagonistas de AR) para el cáncer de próstata. Los agonistas/antagonistas de LHRH/GnRH están permitidos si se inician dentro de las 4 semanas del día 1; se permite hasta 4 semanas de bicalutamida si se suspende 2 semanas antes del día 1. Se permite el tratamiento previo con inhibidores de la 5-⍺-reductasa, pero debe suspenderse 2 semanas antes del día 1.
• Hipogonadismo o deficiencia grave de andrógenos según lo definido por la prueba de detección de testosterona sérica < 200 ng/dL. Pacientes que tienen una prueba de detección de testosterona baja debido a ADT anterior (según 3.4.1) aún se les permitirá inscribirse en el estudio si no tienen un historial conocido de hipogonadismo o deficiencia severa de andrógenos.
• Cirugía mayor o radioterapia dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento.

• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización:

  • Carrera
  • Infarto de miocardio
  • Angina de pecho grave/inestable
  • Injerto de derivación de arteria coronaria/periférica
  • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
• Contraindicaciones conocidas o sospechadas, hipersensibilidad o alergia a darolutamida o abemaciclib o a alguno de sus excipientes.
• Participantes con hepatitis C, hepatitis B o inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antiviral que tiene el potencial de interactuar con darolutamida o abemaciclib.
• Paciente tratado con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados o fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente al menos 5 semividas antes de comenzar el fármaco del estudio.

NOTA: se justifica la precaución con el uso concomitante de agentes con un índice terapéutico estrecho que son sustratos de CYP3A4, P-gp, BCRP y OCT1.

Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• El participante tiene condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiere oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [ p.ej. aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min] o antecedentes de trasplante renal, antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en una diarrea de Grado 2 o superior en la línea de base).
• Neoplasia maligna activa concurrente cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación. Pacientes con cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de vejiga superficial, cáncer que no necesita terapia activa durante al menos 2 años, cáncer para el cual el investigador tratante considera que el sujeto está en remisión, o cualquier neoplasia maligna previa que haya sido tratada con intención curativa (sin evidencia de enfermedad durante al menos 3 años) pueden inscribirse.