Neo-DAB: Darolutamid und Abemaciclib bei Prostatakrebs

Einschlusskriterien für Phase 1:

• Bereitstellung einer unterschriebenen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren oder Unterzeichnung durch einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter im Namen des Teilnehmers.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und die Studienverfahren und -anforderungen einzuhalten.
• Männer ≥18 Jahre
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne histologische Varianten (einschließlich neuroendokrine Differenzierung, kleinzelliges, sarkomatoides, duktales Adenokarzinom, Plattenepithel- oder Übergangszellkarzinom), das > 50 % der Probe ausmacht, wie durch die Überprüfung der Pathologie des akademischen medizinischen Zentrums bestimmt; Männer ohne histologische Bestätigung sind teilnahmeberechtigt, sofern eindeutige Beweise für Prostatakrebs vorliegen (z. sehr hoher PSA) nach Ansicht des behandelnden Arztes.

• M0 oder M1 (durch CT/MRT und Knochenscans) CRPC mit Anzeichen einer Progression bei Studieneintritt, nachgewiesen während einer kontinuierlichen Androgenentzugstherapie (LHRH/GnRH-Agonisten/Antagonisten/nach Orchiektomie) und kastriertem Serumtestosteronspiegel (≤50 ng/dl) . Progression ist definiert als einer oder mehrere der folgenden Punkte:

  • Folge von mindestens 2 ansteigenden PSA-Werten in Abständen von mindestens 1 Woche, wobei das letzte Ergebnis mindestens 1,0 ng/ml beträgt, wenn ein bestätigter PSA-Anstieg der einzige Hinweis auf eine Progression ist. Patienten, die ein Antiandrogen (Flutamid, Bicalutamid oder Nilutamid) erhalten haben, müssen eine PSA-Progression ≥ 4 Wochen nach der letzten Dosis aufweisen.
  • Röntgenologische Progression gemäß RECIST 1.1 für Weichgewebe und/oder gemäß PCWG3 für Knochen (d. h. Auftreten von ≥ 2 neuen Knochenläsionen), mit oder ohne PSA-Progression.
• Der Serum-Testosteronspiegel muss beim Screening-Besuch ≤50 ng/dL (1,73 nmol/L) sein. Teilnehmer, die sich keiner bilateralen Orchiektomie unterzogen haben, müssen während der gesamten Studie weiterhin LHRH/GnRH-Agonisten/Antagonisten einnehmen.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen wie folgt über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen:

  • System Laborwert
  • Hämatologisch
  • ANC ≥1,5×109/l
  • Blutplättchen ≥100×109/l
  • Hämoglobin ≥9 g/dl (≥90 g/l), unabhängig von Transfusionen
  • Leber
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER < 2 × ULN bei bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom
  • ALT und AST ≤ 3 × ULN ODER ≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Nieren
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel [Anhang D] ODER 24-Stunden-Urinsammlung.
  • Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; ULN = obere Normgrenze.
• Die Wirkungen von Darolutamid und Abemaciclib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Die Teilnehmer und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Darolutamid und/oder Abemaciclib) bei Geschlechtsverkehr eine wirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anzuwenden eine Frau im gebärfähigen Alter, und die Teilnehmer dürfen während dieser Zeit kein Sperma spenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Einschlusskriterien für Phase 2:

• Bereitstellung einer unterschriebenen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren oder Unterzeichnung durch einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter im Namen des Teilnehmers.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und die Studienverfahren und -anforderungen einzuhalten.
• Männer ≥18 Jahre.
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne histologische Varianten (einschließlich neuroendokrine Differenzierung, kleinzelliges, sarkomatoides, duktales Adenokarzinom, Plattenepithel- oder Übergangszellkarzinom), das > 50 % der Probe ausmacht, wie durch die Überprüfung der Pathologie des akademischen medizinischen Zentrums bestimmt.
• ≥3 Biopsiekerne (entweder systematisch oder zielgerichtet oder eine Kombination) mit Prostatakrebs. Die Prostatabiopsie muss innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening durchgeführt worden sein. <3 Biopsiekerne mit Krebs sind erlaubt, wenn der Patient >1 cm Tumor oder ≥cT3-Erkrankung im MRT der Prostata hat.

• Die Teilnehmer müssen mindestens 1 Biopsiekern haben mit:

  • Gleason ≥8 ODER

  • Gleason 4+3=7 UND mindestens eines der folgenden:

    • PSA-Wert > 20 ng/dl
    • ≥cT3-Erkrankung durch MRT
    • Nachweis von EPE bei Biopsie
• Kein Hinweis auf eine metastatische Erkrankung, wie durch Radionuklid-Knochenscan und CT/MRT und/oder PSMA-PET festgestellt. Beckenlymphknoten < 2 cm in der kurzen Achse sind erlaubt. Wenn PSMA-PET keine Hinweise auf eine metastatische Erkrankung zeigt, sind CT/MRT und Knochenscan nicht erforderlich.

Vor C1D1 ist entweder ein PSMA-PET- oder ein CT/MRT-Abdomen- und Knochenscan erforderlich. HINWEIS: Teilnehmer mit möglichen Hinweisen auf Knochen-, Lymphknoten- oder viszerale Metastasen bei PSMA-PET-Bildgebung zu Studienbeginn (aber nicht CT/MRT oder Knochenscan) sind teilnahmeberechtigt und ihre Teilnahme wird empfohlen. Alle bei DFCI behandelten Teilnehmer müssen sich zu Studienbeginn oder innerhalb von 28 Tagen nach C1D1 (gemäß institutioneller Praxis) einer PSMA-PET unterziehen und werden nach Abschluss der Therapie und vor RP auch einer reinen Forschungs-PSMA-PET unterzogen.

• Die Teilnehmer müssen Kandidaten für RP sein und von einem Urologen als chirurgisch resezierbar angesehen werden.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70 %, siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • System Laborwert
  • Hämatologisch
  • ANC ≥1,5×109/l
  • Blutplättchen ≥100×109/l
  • Hämoglobin≥9g/dl (≥90g/l) unabhängig von Transfusionen
  • Leber
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, < 2 × ULN bei bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom
  • ALT und AST ≤3 × ULN
  • Nieren
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (basierend auf der Cockcroft-Gault-Formel [Anhang D] ODER 24-Stunden-Urinsammlung.
  • Abkürzungen: ALT = Alaninaminotransferase; AST = Aspartataminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; ULN = obere Normgrenze.
• Die Wirkungen von Darolutamid und Abemaciclib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Die Teilnehmer und ihre Partner müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (Darolutamid und/oder Abemaciclib) bei Geschlechtsverkehr eine wirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anzuwenden eine Frau im gebärfähigen Alter, und die Teilnehmer dürfen während dieser Zeit kein Sperma spenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während ihr Partner an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Ausschlusskriterien für Phase 1:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 der Studienbehandlung einer Chemotherapie oder Strahlentherapie unterzogen haben.
• Teilnehmer, die eine antineoplastische Intervention oder eine experimentelle antineoplastische Therapie innerhalb von 14 Tagen nach dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 der Studientherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer, die zuvor Darolutamid, Abemaciclib oder einen anderen CDK4/6-Inhibitor erhalten haben.
• Teilnehmer, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie erholt haben (d. h. Resttoxizitäten ≥Grad 2 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.

• Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Zyklus 1 Tag 1 der Studientherapie:

  • Schlaganfall
  • Herzinfarkt
  • Schwere/instabile Angina pectoris
  • Koronar-/peripheres Arterien-Bypass-Transplantat
  • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
• Bekannte oder vermutete Kontraindikationen, Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Darolutamid oder Abemaciclib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Teilnehmer mit Hepatitis C, Hepatitis B oder humaner Immunschwäche (HIV), die eine antivirale Therapie erhalten, die das Potenzial hat, mit Darolutamid oder Abemaciclib zu interagieren.
• Teilnehmer mit unbehandelten Hirnmetastasen. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn eine bildgebende Nachuntersuchung des Gehirns mindestens 4 Wochen nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keinen Hinweis auf eine Progression zeigt und keine fortlaufenden Kortikosteroide erforderlich sind. Teilnehmer mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder leptomeningealer Erkrankung sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
• Teilnehmer, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind, und die Behandlung können mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.

HINWEIS: Bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate von P-gp, BCRP und OCT1 sind, ist Vorsicht geboten.

Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.

• Der Teilnehmer hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. z.B. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min], größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führte).
• Gleichzeitige aktive Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas beeinträchtigen könnte. Patienten mit nicht-melanomatösem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, Krebs, der seit mindestens 2 Jahren keiner aktiven Therapie bedarf, Krebs, bei dem der behandelnde Prüfarzt den Patienten als in Remission einstuft, oder einer früheren bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde (keine Evidenz Krankheit seit mindestens 3 Jahren) können sich immatrikulieren.

Ausschlusskriterien für Phase 2:

• 3.4.1 Vorherige Strahlentherapie, bilaterale Orchiektomie, Prüftherapie oder systemische Therapie (einschließlich LHRH/GnRH-Agonisten/Antagonisten, Antiandrogene, CYP17-Inhibitoren, AR-Antagonisten) bei Prostatakrebs. LHRH/GnRH-Agonisten/Antagonisten sind zulässig, wenn sie innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 begonnen werden; Bis zu 4 Wochen Bicalutamid sind zulässig, wenn es 2 Wochen vor Tag 1 abgesetzt wird. Eine vorherige Therapie mit 5-⍺-Reduktase-Hemmern ist erlaubt, muss aber 2 Wochen vor Tag 1 abgebrochen werden.
• Hypogonadismus oder schwerer Androgenmangel, definiert durch Screening von Serum-Testosteron < 200 ng/dL. Patienten mit niedrigem Screening-Testosteron aufgrund vorheriger ADT (gemäß 3.4.1) dürfen sich weiterhin für die Studie anmelden, wenn sie keine bekannte Vorgeschichte von Hypogonadismus oder schwerem Androgenmangel haben.
• Größere Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn.

• Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung:

  • Schlaganfall
  • Herzinfarkt
  • Schwere/instabile Angina pectoris
  • Koronar-/peripheres Arterien-Bypass-Transplantat
  • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.
• Bekannte oder vermutete Kontraindikationen, Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Darolutamid oder Abemaciclib oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Teilnehmer mit Hepatitis C, Hepatitis B oder humaner Immunschwäche (HIV), die eine antivirale Therapie erhalten, die das Potenzial hat, mit Darolutamid oder Abemaciclib zu interagieren.
• Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) sind, und die Behandlung kann mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikation nicht abgebrochen oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden.

HINWEIS: Bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen mit geringer therapeutischer Breite, die Substrate von CYP3A4, P-gp, BCRP und OCT1 sind, ist Vorsicht geboten.

Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.

• Der Teilnehmer hat schwerwiegende und/oder unkontrollierte Vorerkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden (z. z.B. geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 ml/min] oder Nierentransplantation in der Vorgeschichte, größere chirurgische Resektion des Magens oder Dünndarms in der Vorgeschichte oder vorbestehender Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa oder eine vorbestehende chronische Erkrankung, die zu Ausgangsdurchfall Grad 2 oder höher führte).
• Gleichzeitige aktive Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas beeinträchtigen könnte. Patienten mit nicht-melanomatösem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, Krebs, der seit mindestens 2 Jahren keiner aktiven Therapie bedarf, Krebs, bei dem der behandelnde Prüfarzt den Patienten als in Remission einstuft, oder einer früheren bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde (keine Evidenz Krankheit seit mindestens 3 Jahren) können sich immatrikulieren.