Neo-DAB: Darolutamid og Abemaciclib i prostatakreft

Inkluderingskriterier for fase 1:

• Levering av signert informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, eller la en lovlig autorisert representant signere på deltakerens vegne.
• Evne til å svelge orale medisiner og overholde studieprosedyrer og krav.
• Menn ≥18 år
• Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten histologiske varianter (inkludert nevroendokrin differensiering, småcellet, sarcomatoid, duktalt adenokarsinom, plateepitelkarsinom eller overgangscellekarsinom) som omfatter >50 % av prøven som bestemt ved akademisk medisinsk senterpatologigjennomgang; menn uten histologisk bekreftelse er kvalifisert forutsatt at det er utvetydige bevis for prostatakreft (f. svært høy PSA) etter den behandlende legens syn.

• M0 eller M1 (ved CT/MRI og beinskanning) CRPC med bevis på progresjon ved studiestart demonstrert under kontinuerlig androgen-deprivasjonsterapi (LHRH/GnRH-agonister/antagonister/post orkiektomi) og kastratnivå av serumtestosteron (≤50 ng/dl) . Progresjon er definert som ett eller flere av følgende:

  • Sekvens av minst 2 stigende PSA-verdier med minimum 1 ukes intervaller med det siste resultatet på minst 1,0 ng/ml hvis bekreftet PSA-økning er den eneste indikasjonen på progresjon. Pasienter som fikk et anti-androgen (flutamid, bicalutamid eller nilutamid) må ha PSA-progresjon ≥4 uker etter siste dose.
  • Radiografisk progresjon per RECIST 1.1 for bløtvev og/eller per PCWG3 for bein (dvs. utseende av ≥2 nye beinlesjoner), med eller uten PSA-progresjon.
• Serumtestosteronnivået må være ≤50 ng/dL (1,73 nmol/L) ved screeningbesøket. Deltakere som ikke har gjennomgått bilateral orkiektomi, må fortsette med LHRH/GnRH-agonister/antagonister) gjennom hele studien.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A).

• Deltakerne må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som nedenfor:

  • Systemlaboratorieverdi
  • Hematologisk
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Blodplater ≥100×109/L
  • Hemoglobin ≥9g/dL (≥90g/L) uavhengig av transfusjoner
  • Hepatisk
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER <2 × ULN hvis kjent eller mistenkt Gilberts syndrom
  • ALAT og ASAT ≤3 × ULN ELLER ≤5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede
  • Nyre
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (basert på Cockcroft-Gault formel [vedlegg D] ELLER 24 timers urinoppsamling.
  • Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; AST = aspartataminotransferase; ANC = absolutt nøytrofiltall; eGFR = estimert glomerulær filtrasjonshastighet; ULN = øvre normalgrense.
• Effekten av darolutamid og abemaciclib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Deltakerne og deres partnere må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, eller abstinens) under studien og i 3 uker etter siste dose av studiebehandlingen (darolutamid og/eller abemaciclib) hvis de har sex med en kvinne i fertil alder, og deltakerne må ikke donere sæd i denne perioden. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens partneren deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Inkluderingskriterier for fase 2:

• Levering av signert informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, eller la en lovlig autorisert representant signere på deltakerens vegne.
• Evne til å svelge orale medisiner og overholde studieprosedyrer og krav.
• Menn ≥18 år.
• Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten histologiske varianter (inkludert nevroendokrin differensiering, småcellet, sarkomatoid, duktalt adenokarsinom, plateepitelkarsinom eller overgangscellekarsinom) som omfatter > 50 % av prøven som bestemt av akademisk medisinsk senters patologigjennomgang.
• ≥3 biopsikjerner (enten systematiske eller målrettede, eller en kombinasjon) involvert i prostatakreft. Prostatabiopsi må være utført innen 6 måneder etter screening. <3 biopsikjerner med kreft er tillatt dersom pasienten har >1 cm svulst eller ≥cT3 sykdom på MR prostata.

• Deltakere må ha minst 1 biopsikjerne med enten:

  • Gleason ≥8 ELLER

  • Gleason 4+3=7 OG minst ett av følgende:

    • PSA >20ng/dL
    • ≥cT3 sykdom ved MR
    • Bevis for EPE på biopsi
• Ingen tegn på metastatisk sykdom bestemt ved radionuklidbeinskanning og CT/MRI og/eller PSMA-PET. Bekkenlymfeknuter <2cm i kort akse er tillatt. Hvis PSMA-PET ikke viser tegn på metastatisk sykdom, er CT/MRI og beinskanning ikke nødvendig.

Enten PSMA-PET eller CT/MRI abdomen og beinskanning er nødvendig før C1D1. MERK: Deltakere med mulig bevis på ben-, nodal- eller visceral metastatisk sykdom på PSMA-PET-avbildning ved baseline (men ikke CT/MRI eller beinskanning) er kvalifisert og deres deltakelse oppmuntres. Alle deltakere som behandles ved DFCI må gjennomgå PSMA-PET ved baseline eller innen 28 dager etter C1D1 (per institusjonspraksis) og vil også gjennomgå en forskningsbasert PSMA-PET etter fullført terapi og før RP.

• Deltakere må være kandidater for RP og anses som kirurgisk resektable av en urolog.
• ECOG-ytelsesstatus ≤1 (Karnofsky ≥70 %, se vedlegg A).

• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Systemlaboratorieverdi
  • Hematologisk
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Blodplater ≥100×109/L
  • Hemoglobin≥9g/dL (≥90g/L) uavhengig av transfusjoner
  • Hepatisk
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, <2 × ULN hvis kjent eller mistenkt Gilberts syndrom
  • ALT og AST ≤3 × ULN
  • Nyre
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (basert på Cockcroft-Gault formel [vedlegg D] ELLER 24 timers urinoppsamling.
  • Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; AST = aspartataminotransferase; ANC = absolutt nøytrofiltall; eGFR = estimert glomerulær filtrasjonshastighet; ULN = øvre normalgrense.
• Effekten av darolutamid og abemaciclib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Deltakerne og deres partnere må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, eller abstinens) under studien og i 3 uker etter siste dose av studiebehandlingen (darolutamid og/eller abemaciclib) hvis de har sex med en kvinne i fertil alder, og deltakerne må ikke donere sæd i denne perioden. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens partneren deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Ekskluderingskriterier for fase 1:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker før planlagt syklus 1 dag 1 av studiebehandlingen.
• Deltakere som har mottatt antineoplastisk intervensjon eller eksperimentell antineoplastisk terapi innen 14 dager etter planlagt syklus 1 dag 1 av studieterapi.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere som tidligere har fått darolutamid, abemaciclib eller en annen CDK4/6-hemmer.
• Deltakere som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet ≥grad 2) med unntak av alopecia.

• Noen av følgende innen 6 måneder før planlagt syklus 1 dag 1 med studieterapi:

  • Slag
  • Hjerteinfarkt
  • Alvorlig/ustabil angina pectoris
  • Koronar/perifer arterie bypass graft
  • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
• Kjente eller mistenkte kontraindikasjoner, overfølsomhet eller allergi overfor darolutamid eller abemaciclib eller noen av deres hjelpestoffer.
• Deltakere med hepatitt C, hepatitt B eller human immunsvikt (HIV) som er på antiviral behandling som har potensial til å interagere med darolutamid eller abemaciclib.
• Deltakere med ubehandlede hjernemetastaser. Deltakere med behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis oppfølging av hjerneavbildning minst 4 uker etter sentralnervesystem (CNS)-rettet behandling viser ingen tegn på progresjon og pågående kortikosteroider ikke er nødvendig. Deltakere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen.
• Deltakere behandlet med legemidler kjent for å være sterke hemmere og/eller induktorer av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medikament minst 5 halveringstider før oppstart av studiemedikamentet.

MERK: Forsiktighet er berettiget ved samtidig bruk av midler med en smal terapeutisk indeks som er substrater for P-gp, BCRP og OCT1.

Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.

• Deltakeren har alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som, etter utforskerens vurdering, vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller behov for oksygenbehandling, alvorlig nedsatt nyrefunksjon [ f.eks. estimert kreatininclearance <30 ml/min], historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).
• Samtidig aktiv malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhet eller effektvurdering av undersøkelsesregimet. Pasienter med ikke-melanomatøs hudkreft, overfladisk blærekreft, kreft som ikke har trengt aktiv behandling på minst 2 år, kreft som behandlende etterforsker vurderer at pasienten er i remisjon for, eller tidligere malignitet som ble behandlet med kurativ hensikt (ingen bevis sykdom i minst 3 år) har tillatelse til å registrere seg.

Ekskluderingskriterier for fase 2:

• 3.4.1 Tidligere strålebehandling, bilateral orkiektomi, undersøkelsesterapi eller systemisk terapi (inkludert LHRH/GnRH-agonister/antagonister, antiandrogener, CYP17-hemmere, AR-antagonister) for prostatakreft. LHRH/GnRH-agonister/antagonister er tillatt hvis påbegynt innen 4 uker etter dag 1; opptil 4 uker med bicalutamid er tillatt hvis det stoppes 2 uker før dag 1. Tidligere behandling med 5-⍺-reduktasehemmere er tillatt, men må stoppes 2 uker før dag 1.
• Hypogonadisme eller alvorlig androgenmangel som definert ved screening av serumtestosteron < 200ng/dL. Pasienter som har lavt testosteronnivå på grunn av tidligere ADT (per 3.4.1) vil fortsatt få lov til å melde seg på studier hvis de ikke har en kjent historie med hypogonadisme eller alvorlig androgenmangel.
• Større operasjon eller strålebehandling innen 4 uker etter behandlingsstart.

• Noen av følgende innen 6 måneder før randomisering:

  • Slag
  • Hjerteinfarkt
  • Alvorlig/ustabil angina pectoris
  • Koronar/perifer arterie bypass graft
  • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
• Kjente eller mistenkte kontraindikasjoner, overfølsomhet eller allergi overfor darolutamid eller abemaciclib eller noen av deres hjelpestoffer.
• Deltakere med hepatitt C, hepatitt B eller human immunsvikt (HIV) som er på antiviral behandling som har potensial til å interagere med darolutamid eller abemaciclib.
• Pasient behandlet med legemidler som er kjent for å være moderate eller sterke hemmere eller induktorer av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin minst 5 halveringstider før oppstart av studiemedikamentet.

MERK: Forsiktighet er berettiget ved samtidig bruk av midler med en smal terapeutisk indeks som er substrater for CYP3A4, P-gp, BCRP og OCT1.

Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.

• Deltakeren har alvorlig og/eller ukontrollert eksisterende medisinsk(e) tilstand(er) som, etter utforskerens vurdering, vil utelukke deltakelse i denne studien (for eksempel interstitiell lungesykdom, alvorlig dyspné i hvile eller behov for oksygenbehandling, alvorlig nedsatt nyrefunksjon [ f.eks. estimert kreatininclearance <30 ml/min] eller historie med nyretransplantasjon, historie med større kirurgisk reseksjon som involverer mage eller tynntarm, eller allerede eksisterende Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt eller en allerede eksisterende kronisk tilstand som resulterer i baseline grad 2 eller høyere diaré).
• Samtidig aktiv malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhet eller effektvurdering av undersøkelsesregimet. Pasienter med ikke-melanomatøs hudkreft, overfladisk blærekreft, kreft som ikke har trengt aktiv behandling på minst 2 år, kreft som behandlende etterforsker vurderer at pasienten er i remisjon for, eller tidligere malignitet som ble behandlet med kurativ hensikt (ingen bevis sykdom i minst 3 år) har tillatelse til å registrere seg.