Neo-DAB: Darolutamide e Abemaciclib nel cancro alla prostata

Criteri di inclusione per la fase 1:

• Fornitura di un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio o firma di un rappresentante legalmente autorizzato per conto del partecipante.
• Capacità di deglutire farmaci orali e rispettare le procedure e i requisiti dello studio.
• Maschi ≥18 anni
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza varianti istologiche (tra cui differenziazione neuroendocrina, adenocarcinoma a piccole cellule, sarcomatoide, duttale, carcinoma a cellule squamose o transizionali) comprendente> 50% del campione come determinato dalla revisione della patologia del centro medico accademico; gli uomini senza conferma istologica sono eleggibili a condizione che vi sia evidenza inequivocabile di cancro alla prostata (es. PSA molto alto) dal punto di vista del medico curante.

• M0 o M1 (mediante TC/RM e scintigrafie ossee) CRPC con evidenza di progressione all'ingresso nello studio dimostrata durante la terapia continua di deprivazione androgenica (agonisti/antagonisti/antagonisti di LHRH/GnRH/post orchiectomia) e livello di castrazione del testosterone sierico (≤50 ng/dl) . La progressione è definita come uno o più dei seguenti:

  • Sequenza di almeno 2 valori di PSA in aumento a intervalli minimi di 1 settimana con l'ultimo risultato di almeno 1,0 ng/mL se l'aumento confermato del PSA è l'unica indicazione di progressione. I pazienti che hanno ricevuto un anti-androgeno (flutamide, bicalutamide o nilutamide) devono avere una progressione del PSA ≥4 settimane dopo l'ultima dose.
  • Progressione radiografica secondo RECIST 1.1 per i tessuti molli e/o secondo PCWG3 per l'osso (ovvero comparsa di ≥2 nuove lesioni ossee), con o senza progressione del PSA.
• Il livello sierico di testosterone deve essere ≤50 ng/dL (1,73 nmol/L) alla visita di screening. I partecipanti che non sono stati sottoposti a orchiectomia bilaterale sono tenuti a continuare agonisti/antagonisti LHRH/GnRH) durante lo studio.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzione di organi e midollo come di seguito:

  • Valore del laboratorio di sistema
  • Ematologico
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Piastrine ≥100×109/L
  • Emoglobina ≥9g/dL (≥90g/L) indipendentemente dalle trasfusioni
  • Epatico
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN OPPURE <2 × ULN se sindrome di Gilbert nota o sospetta
  • ALT e AST ≤3 × ULN O ≤5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche
  • Renale
  • eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 (basato sulla formula di Cockcroft-Gault [Appendice D] OPPURE raccolta delle urine delle 24 ore.
  • Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; ULN = limite superiore della norma.
• Gli effetti di darolutamide e abemaciclib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. I partecipanti e i loro partner devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo contraccettivo ormonale o di barriera o astinenza) durante lo studio e per 3 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio (darolutamide e/o abemaciclib) se impegnati in rapporti sessuali con una donna in età fertile e i partecipanti non devono donare sperma durante questo periodo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di inclusione per la fase 2:

• Fornitura di un consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio o firma di un rappresentante legalmente autorizzato per conto del partecipante.
• Capacità di deglutire farmaci orali e rispettare le procedure e i requisiti dello studio.
• Maschi ≥18 anni.
• Adenocarcinoma della prostata istologicamente confermato senza varianti istologiche (inclusa differenziazione neuroendocrina, adenocarcinoma a piccole cellule, sarcomatoide, duttale, carcinoma a cellule squamose o transizionali) che comprende> 50% del campione come determinato dalla revisione della patologia del centro medico accademico.
• ≥3 nuclei bioptici (sistematici o mirati, o una combinazione) coinvolti nel cancro alla prostata. La biopsia della prostata deve essere stata eseguita entro 6 mesi dallo screening. Sono consentiti <3 carotaggi bioptici con cancro se il paziente ha > 1 cm di tumore o malattia ≥cT3 alla RM della prostata.

• I partecipanti devono avere almeno 1 nucleo di biopsia con:

  • Gleason ≥8 OR

  • Gleason 4+3=7 E almeno uno dei seguenti:

    • PSA >20 ng/dL
    • malattia ≥cT3 alla risonanza magnetica
    • Evidenza di EPE alla biopsia
• Nessuna evidenza di malattia metastatica determinata mediante scintigrafia ossea con radionuclidi e TC/MRI e/o PSMA-PET. Sono consentiti linfonodi pelvici <2 cm in asse corto. Se la PSMA-PET non mostra evidenza di malattia metastatica, la TC/MRI e la scintigrafia ossea non sono necessarie.

Prima di C1D1 è richiesta la scansione PSMA-PET o TC/MRI dell'addome e delle ossa. NOTA: i partecipanti con possibile evidenza di malattia metastatica ossea, linfonodale o viscerale all'imaging PSMA-PET al basale (ma non TC / RM o scintigrafia ossea) sono idonei e la loro partecipazione è incoraggiata. Tutti i partecipanti trattati presso DFCI devono sottoporsi a PSMA-PET al basale o entro 28 giorni da C1D1 (per pratica istituzionale) e saranno sottoposti anche a PSMA-PET solo per la ricerca dopo il completamento della terapia e prima di RP.

• I partecipanti devono essere candidati per RP ed essere considerati resecabili chirurgicamente da un urologo.
• Performance status ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, vedere Appendice A).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Valore del laboratorio di sistema
  • Ematologico
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Piastrine ≥100×109/L
  • Emoglobina≥9g/dL (≥90g/L) indipendente dalle trasfusioni
  • Epatico
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN, <2 × ULN se sindrome di Gilbert nota o sospetta
  • ALT e AST ≤3 × ULN
  • Renale
  • eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 (basato sulla formula di Cockcroft-Gault [Appendice D] OPPURE raccolta delle urine delle 24 ore.
  • Abbreviazioni: ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; eGFR = velocità di filtrazione glomerulare stimata; ULN = limite superiore della norma.
• Gli effetti di darolutamide e abemaciclib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. I partecipanti e i loro partner devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo contraccettivo ormonale o di barriera o astinenza) durante lo studio e per 3 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio (darolutamide e/o abemaciclib) se impegnati in rapporti sessuali con una donna in età fertile e i partecipanti non devono donare sperma durante questo periodo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

Criteri di esclusione per la Fase 1:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane prima del ciclo 1 pianificato, giorno 1, del trattamento in studio.
• - Partecipanti che hanno ricevuto un intervento antineoplastico o una terapia antineoplastica sperimentale entro 14 giorni dal ciclo 1 pianificato, giorno 1, della terapia in studio.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto darolutamide, abemaciclib o un altro inibitore CDK4/6.
• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero hanno tossicità residue ≥ Grado 2) ad eccezione dell'alopecia.

• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima del ciclo 1 pianificato giorno 1 della terapia in studio:

  • Ictus
  • Infarto miocardico
  • Angina pectoris grave/instabile
  • Innesto di bypass coronarico/periferico
  • Insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Controindicazioni note o sospette, ipersensibilità o allergia a darolutamide o abemaciclib o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• - Partecipanti con epatite C, epatite B o immunodeficienza umana (HIV) che sono in terapia antivirale che ha il potenziale per interagire con darolutamide o abemaciclib.
• Partecipanti con metastasi cerebrali non trattate. I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up almeno 4 settimane dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione e non sono richiesti corticosteroidi in corso. I partecipanti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
• - Partecipanti trattati con farmaci noti per essere forti inibitori e/o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco almeno 5 emivite prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.

NOTA: la precauzione è giustificata con l'uso concomitante di agenti con un indice terapeutico ristretto che sono substrati di P-gp, BCRP e OCT1.

Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.

• Il partecipante presenta condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave compromissione renale. per esempio. clearance stimata della creatinina <30 ml/min], anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
• Tumore maligno attivo concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. Pazienti con cancro della pelle non melanomatoso, cancro superficiale della vescica, cancro che non necessita di terapia attiva da almeno 2 anni, cancro per il quale lo sperimentatore curante ritiene che il soggetto sia in remissione o qualsiasi precedente tumore maligno trattato con intento curativo (nessuna evidenza di malattia da almeno 3 anni) sono ammessi all'iscrizione.

Criteri di esclusione per la Fase 2:

• 3.4.1 Pregressa radioterapia, orchiectomia bilaterale, terapia sperimentale o terapia sistemica (inclusi agonisti/antagonisti di LHRH/GnRH, anti-androgeni, inibitori del CYP17, antagonisti dell'AR) per carcinoma della prostata. Gli agonisti/antagonisti di LHRH/GnRH sono consentiti se iniziati entro 4 settimane dal giorno 1; è consentito fino a 4 settimane di bicalutamide se interrotto 2 settimane prima del giorno 1. È consentita una precedente terapia con inibitori della 5-⍺-reduttasi, ma deve essere interrotta 2 settimane prima del giorno 1.
• Ipogonadismo o grave carenza di androgeni come definito dallo screening del testosterone sierico < 200 ng/dL. Pazienti che hanno un testosterone di screening basso a causa di un precedente ADT (per 3.4.1) potranno comunque iscriversi allo studio se non hanno una storia nota di ipogonadismo o grave carenza di androgeni.
• Chirurgia maggiore o radioterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento.

• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della randomizzazione:

  • Ictus
  • Infarto miocardico
  • Angina pectoris grave/instabile
  • Innesto di bypass coronarico/periferico
  • Insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
• Controindicazioni note o sospette, ipersensibilità o allergia a darolutamide o abemaciclib o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• - Partecipanti con epatite C, epatite B o immunodeficienza umana (HIV) che sono in terapia antivirale che ha il potenziale per interagire con darolutamide o abemaciclib.
• - Paziente trattato con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso almeno 5 emivite prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio.

NOTA: la precauzione è giustificata con l'uso concomitante di agenti con un indice terapeutico ristretto che sono substrati di CYP3A4, P-gp, BCRP e OCT1.

Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.

• Il partecipante presenta condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave compromissione renale. per esempio. clearance stimata della creatinina <30 ml/min] o anamnesi di trapianto renale, anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o malattia di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente che ha provocato diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
• Tumore maligno attivo concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. Pazienti con cancro della pelle non melanomatoso, cancro superficiale della vescica, cancro che non necessita di terapia attiva da almeno 2 anni, cancro per il quale lo sperimentatore curante ritiene che il soggetto sia in remissione o qualsiasi precedente tumore maligno trattato con intento curativo (nessuna evidenza di malattia da almeno 3 anni) sono ammessi all'iscrizione.