Neo-DAB: Darolutamid i Abemacyklib w raku prostaty

Kryteria włączenia do fazy 1:

• Dostarczenie podpisanej świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem lub złożenie podpisu przez prawnie upoważnionego przedstawiciela w imieniu uczestnika.
• Umiejętność połykania leków doustnych i przestrzegania procedur i wymagań badania.
• Mężczyźni ≥18 lat
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego bez wariantów histologicznych (w tym różnicowanie neuroendokrynne, drobnokomórkowy, mięsakowaty, gruczolakorak przewodowy, rak płaskonabłonkowy lub rak przejściowokomórkowy) obejmujący >50% próbki, jak określono w przeglądzie patomorfologicznym akademickiego ośrodka medycznego; mężczyźni bez potwierdzenia histologicznego kwalifikują się pod warunkiem, że istnieją jednoznaczne dowody raka prostaty (np. bardzo wysokie PSA) w opinii lekarza prowadzącego.

• M0 lub M1 (za pomocą tomografii komputerowej/rezonansu magnetycznego i skanów kości) CRPC z dowodami progresji na początku badania wykazanymi podczas ciągłej terapii deprywacji androgenów (agoniści/antagoniści LHRH/GnRH/po orchiektomii) i kastracyjny poziom testosteronu w surowicy (≤50 ng/dl) . Progresję definiuje się jako jeden lub więcej z następujących elementów:

  • Sekwencja co najmniej 2 rosnących wartości PSA w odstępach co najmniej 1 tygodnia, przy czym ostatni wynik wynosi co najmniej 1,0 ng/ml, jeśli potwierdzony wzrost PSA jest jedyną oznaką progresji. U pacjentów, którzy otrzymywali antyandrogeny (flutamid, bikalutamid lub nilutamid), progresja PSA musi nastąpić po ≥4 tygodniach od ostatniej dawki.
  • Progresja radiologiczna zgodnie z RECIST 1.1 dla tkanek miękkich i/lub PCWG3 dla kości (tj. pojawienie się ≥2 nowych zmian kostnych), z progresją PSA lub bez.
• Podczas wizyty przesiewowej poziom testosteronu w surowicy musi wynosić ≤50 ng/dl (1,73 nmol/l). Uczestnicy, którzy nie przeszli obustronnej orchiektomii, muszą kontynuować przyjmowanie agonistów/antagonistów LHRH/GnRH) przez cały okres badania.
• Stan sprawności ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak poniżej:

  • Systemowa wartość laboratoryjna
  • Hematologiczny
  • ANC ≥1,5×109/l
  • Płytki krwi ≥100×109/l
  • Hemoglobina ≥9g/dl (≥90g/l) niezależnie od transfuzji
  • Wątrobiany
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB <2 × GGN, jeśli rozpoznano lub podejrzewa się zespół Gilberta
  • ALT i AST ≤3 × GGN LUB ≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
  • Nerkowy
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta [Załącznik D] LUB 24-godzinna zbiórka moczu.
  • Skróty: ALT = aminotransferaza alaninowa; AST = aminotransferaza asparaginianowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; eGFR = szacunkowa szybkość przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.
• Wpływ darolutamidu i abemacyklibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Uczestnicy i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji) podczas badania i przez 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (darolutamidu i/lub abemacyklibu), jeśli uprawiają seks z kobieta w wieku rozrodczym, a uczestnikom nie wolno w tym okresie oddawać nasienia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Kryteria włączenia do fazy 2:

• Dostarczenie podpisanej świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem lub złożenie podpisu przez prawnie upoważnionego przedstawiciela w imieniu uczestnika.
• Umiejętność połykania leków doustnych i przestrzegania procedur i wymagań badania.
• Mężczyźni ≥18 lat.
• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak gruczołu krokowego bez wariantów histologicznych (w tym różnicowanie neuroendokrynne, drobnokomórkowy, sarkomatoid, gruczolakorak przewodowy, rak płaskonabłonkowy lub rak przejściowokomórkowy) obejmujący >50% próbki, jak określono w przeglądzie patologii akademickiego ośrodka medycznego.
• ≥3 rdzeni biopsyjnych (albo systematycznych, celowanych, albo kombinacji) związanych z rakiem prostaty. Biopsję prostaty należy wykonać w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego. Dopuszczalne są <3 rdzenie biopsyjne z rakiem, jeśli pacjent ma >1 cm guza lub chorobę ≥cT3 w badaniu MRI gruczołu krokowego.

• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 1 rdzeń biopsyjny z:

  • Gleasona ≥8 LUB

  • Gleason 4+3=7 ORAZ co najmniej jedno z poniższych:

    • PSA >20 ng/dl
    • ≥cT3 choroby w MRI
    • Dowody EPE na biopsji
• Brak dowodów na obecność przerzutów, jak określono za pomocą badania radionuklidowego kości i CT/MRI i/lub PSMA-PET. Dopuszczalne są węzły chłonne miednicy mniejszej niż 2 cm w osi krótkiej. Jeśli PSMA-PET nie wykazuje objawów choroby przerzutowej, CT/MRI i scyntygrafia kości nie są wymagane.

Przed C1D1 wymagane jest badanie PSMA-PET lub TK/MRI jamy brzusznej i kości. UWAGA: uczestnicy z możliwymi dowodami przerzutów do kości, węzłów chłonnych lub trzewnych w obrazowaniu PSMA-PET na początku badania (ale nie CT/MRI ani scyntygrafii kości) kwalifikują się i zachęca się ich do udziału. Wszyscy uczestnicy leczeni w DFCI muszą przejść PSMA-PET na początku leczenia lub w ciągu 28 dni od C1D1 (zgodnie z praktyką instytucjonalną), a także zostaną poddani PSMA-PET wyłącznie do celów badawczych po zakończeniu terapii i przed RP.

• Uczestnicy muszą być kandydatami do RP i zostać uznani przez urologa za kwalifikujących się do chirurgicznej resekcji.
• Stan sprawności ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Systemowa wartość laboratoryjna
  • Hematologiczny
  • ANC ≥1,5×109/l
  • Płytki krwi ≥100×109/l
  • Hemoglobina ≥9g/dl (≥90g/l) niezależna od transfuzji
  • Wątrobiany
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN, <2 × GGN, jeśli rozpoznano lub podejrzewa się zespół Gilberta
  • AlAT i AspAT ≤3 × GGN
  • Nerkowy
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta [Załącznik D] LUB 24-godzinna zbiórka moczu.
  • Skróty: ALT = aminotransferaza alaninowa; AST = aminotransferaza asparaginianowa; ANC = bezwzględna liczba neutrofili; eGFR = szacunkowa szybkość przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.
• Wpływ darolutamidu i abemacyklibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Uczestnicy i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji lub abstynencji) podczas badania i przez 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (darolutamidu i/lub abemacyklibu), jeśli uprawiają seks z kobieta w wieku rozrodczym, a uczestnikom nie wolno w tym okresie oddawać nasienia. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

Kryteria wykluczenia dla fazy 1:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed planowanym cyklem 1 dzień 1 leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy, którzy otrzymali interwencję przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię przeciwnowotworową w ciągu 14 dni od planowanego cyklu 1 dnia 1 badanej terapii.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali darolutamid, abemacyklib lub inny inhibitor CDK4/6.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność ≥ stopnia 2), z wyjątkiem łysienia.

• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed planowanym cyklem 1 dnia 1 badanej terapii:

  • Udar mózgu
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Ciężka/niestabilna dusznica bolesna
  • Pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych
  • Zastoinowa niewydolność serca Klasa III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
• Znane lub podejrzewane przeciwwskazania, nadwrażliwość lub alergia na darolutamid lub abemacyklib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Uczestnicy z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub ludzkim niedoborem odporności (HIV), którzy są w trakcie terapii przeciwwirusowej, która może wchodzić w interakcje z darolutamidem lub abemacyklibem.
• Uczestnicy z nieleczonymi przerzutami do mózgu. Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu przeprowadzone co najmniej 4 tygodnie po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykaże oznak progresji i nie jest wymagane ciągłe podawanie kortykosteroidów. Uczestnicy z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii.
• Uczestnicy leczeni lekami, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami i/lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przez co najmniej 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem badania leku.

UWAGA: należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu środków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami P-gp, BCRP i OCT1.

Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.

• U uczestnika występują poważne i/lub niekontrolowane schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka niewydolność nerek [ np. szacowany klirens kreatyniny <30 ml/min], duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub wcześniejszy stan przewlekły skutkujący wyjściową biegunką stopnia 2 lub wyższego).
• Współistniejący aktywny nowotwór złośliwy, którego naturalna historia lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, nowotworem niewymagającym aktywnego leczenia przez co najmniej 2 lata, rakiem, w przypadku którego prowadzący badacz uważa, że ​​pacjent jest w remisji lub jakimkolwiek wcześniejszym nowotworem złośliwym, który był leczony z zamiarem wyleczenia (brak dowodów choroby od co najmniej 3 lat) mogą się zapisać.

Kryteria wykluczenia dla fazy 2:

• 3.4.1 Wcześniejsza radioterapia, obustronna orchiektomia, terapia eksperymentalna lub terapia systemowa (w tym agoniści/antagoniści LHRH/GnRH, antyandrogeny, inhibitory CYP17, antagoniści AR) raka prostaty. Agoniści/antagoniści LHRH/GnRH są dopuszczeni, jeśli rozpoczęto je w ciągu 4 tygodni od dnia 1; do 4 tygodni bikalutamidu jest dozwolone, jeśli zostanie przerwane 2 tygodnie przed dniem 1. Dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorami 5-⍺-reduktazy, ale należy ją przerwać 2 tygodnie przed 1. dniem.
• Hipogonadyzm lub ciężki niedobór androgenów określony na podstawie badania przesiewowego testosteronu w surowicy < 200 ng/dl. Pacjenci z niskim testosteronem przesiewowym z powodu wcześniejszego ADT (zgodnie z 3.4.1) nadal będą mogli zapisać się na studia, jeśli nie mają znanej historii hipogonadyzmu lub ciężkiego niedoboru androgenów.
• Duża operacja lub radioterapia w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia.

• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją:

  • Udar mózgu
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Ciężka/niestabilna dusznica bolesna
  • Pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych
  • Zastoinowa niewydolność serca Klasa III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
• Znane lub podejrzewane przeciwwskazania, nadwrażliwość lub alergia na darolutamid lub abemacyklib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Uczestnicy z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub ludzkim niedoborem odporności (HIV), którzy są w trakcie terapii przeciwwirusowej, która może wchodzić w interakcje z darolutamidem lub abemacyklibem.
• Pacjent leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przez co najmniej 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.

UWAGA: należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania środków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4, P-gp, BCRP i OCT1.

Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.

• U uczestnika występują poważne i/lub niekontrolowane schorzenia, które w ocenie badacza wykluczają udział w tym badaniu (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, ciężka niewydolność nerek [ np. szacowany klirens kreatyniny <30 ml/min] lub przeszczep nerki w wywiadzie, duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie lub wcześniej występująca choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub istniejąca wcześniej choroba przewlekła skutkująca wyjściową biegunką stopnia 2. lub wyższego).
• Współistniejący aktywny nowotwór złośliwy, którego naturalna historia lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, nowotworem niewymagającym aktywnego leczenia przez co najmniej 2 lata, rakiem, w przypadku którego prowadzący badacz uważa, że ​​pacjent jest w remisji lub jakimkolwiek wcześniejszym nowotworem złośliwym, który był leczony z zamiarem wyleczenia (brak dowodów choroby od co najmniej 3 lat) mogą się zapisać.