Neo-DAB: Darolutamida e Abemaciclibe no Câncer de Próstata

Critérios de inclusão para a Fase 1:

• Fornecimento de consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo, ou tenha um representante legalmente autorizado a assinar em nome do participante.
• Capacidade de engolir medicamentos orais e cumprir os procedimentos e requisitos do estudo.
• Homens ≥18 anos
• Adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente sem variantes histológicas (incluindo diferenciação neuroendócrina, células pequenas, sarcomatóide, adenocarcinoma ductal, escamoso ou carcinoma de células transicionais) compreendendo >50% da amostra conforme determinado pela revisão de patologia do centro médico acadêmico; homens sem confirmação histológica são elegíveis desde que haja evidência inequívoca de câncer de próstata (p. PSA muito alto) na visão do médico assistente.

• M0 ou M1 (por tomografia computadorizada/ressonância magnética e cintilografia óssea) CRPC com evidência de progressão na entrada do estudo demonstrada durante terapia contínua de privação androgênica (agonistas/antagonistas/antagonistas/pós-orquiectomia) e nível castrado de testosterona sérica (≤50 ng/dl) . A progressão é definida como um ou mais dos seguintes:

  • Sequência de pelo menos 2 valores crescentes de PSA em intervalos mínimos de 1 semana, com o último resultado sendo de pelo menos 1,0 ng/mL se o aumento confirmado do PSA for a única indicação de progressão. Pacientes que receberam antiandrogênio (flutamida, bicalutamida ou nilutamida) devem apresentar progressão do PSA ≥4 semanas após a última dose.
  • Progressão radiográfica por RECIST 1.1 para tecidos moles e/ou por PCWG3 para osso (ou seja, aparecimento de ≥2 novas lesões ósseas), com ou sem progressão de PSA.
• O nível sérico de testosterona deve ser ≤ 50 ng/dL (1,73 nmol/L) na consulta de triagem. Os participantes que não foram submetidos à orquiectomia bilateral são obrigados a continuar os agonistas/antagonistas de LHRH/GnRH) ao longo do estudo.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter funções adequadas de órgãos e medulas, conforme abaixo:

  • Valor de Laboratório do Sistema
  • Hematologico
  • ANC ≥1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥100×109/L
  • Hemoglobina ≥9g/dL (≥90g/L) independente de transfusões
  • hepático
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU <2 × LSN se conhecida ou suspeita de síndrome de Gilbert
  • ALT e AST ≤3 × LSN OU ≤5 × LSN se houver metástases hepáticas
  • Renal
  • eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 (com base na fórmula de Cockcroft-Gault [Apêndice D] OU coleta de urina de 24 horas.
  • Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; CAN = contagem absoluta de neutrófilos; eGFR = taxa de filtração glomerular estimada; LSN = limite superior do normal.
• Os efeitos de darolutamida e abemaciclibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Os participantes e seus parceiros devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade, ou abstinência) durante o estudo e por 3 semanas após a última dose do tratamento do estudo (darolutamida e/ou abemaciclibe) se tiverem relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar, e os participantes não devem doar esperma durante este período. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Critérios de inclusão para a Fase 2:

• Fornecimento de consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo, ou tenha um representante legalmente autorizado a assinar em nome do participante.
• Capacidade de engolir medicamentos orais e cumprir os procedimentos e requisitos do estudo.
• Homens ≥18 anos.
• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente sem variantes histológicas (incluindo diferenciação neuroendócrina, células pequenas, sarcomatóide, adenocarcinoma ductal, escamoso ou carcinoma de células transicionais) compreendendo > 50% da amostra conforme determinado pela revisão de patologia do centro médico acadêmico.
• ≥3 núcleos de biópsia (seja sistemático ou direcionado, ou uma combinação) envolvidos com câncer de próstata. A biópsia da próstata deve ter sido realizada dentro de 6 meses após a triagem. <3 núcleos de biópsia com câncer são permitidos se o paciente tiver >1 cm de tumor ou doença ≥cT3 na próstata por ressonância magnética.

• Os participantes devem ter pelo menos 1 núcleo de biópsia com:

  • Gleason ≥8 OU

  • Gleason 4+3=7 E pelo menos um dos seguintes:

    • PSA >20ng/dL
    • Doença ≥cT3 por ressonância magnética
    • Evidência de EPE na biópsia
• Nenhuma evidência de doença metastática conforme determinado por cintilografia óssea com radionuclídeo e TC/MRI e/ou PSMA-PET. Linfonodos pélvicos <2 cm no eixo curto são permitidos. Se PSMA-PET não mostrar evidência de doença metastática, CT/MRI e cintilografia óssea não são necessários.

PSMA-PET ou CT/MRI abdominal e cintilografia óssea são necessários antes de C1D1. OBSERVAÇÃO: participantes com possível evidência de doença metastática óssea, nodal ou visceral na imagem PSMA-PET no início do estudo (mas não CT/MRI ou cintilografia óssea) são elegíveis e sua participação é incentivada. Todos os participantes tratados no DFCI devem passar por PSMA-PET no início ou dentro de 28 dias após C1D1 (por prática institucional) e também passarão por PSMA-PET somente para pesquisa após a conclusão da terapia e antes da RP.

• Os participantes devem ser candidatos a PR e considerados ressecáveis ​​cirurgicamente por um urologista.
• Status de desempenho ECOG ≤1 (Karnofsky ≥70%, consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Valor de Laboratório do Sistema
  • Hematologico
  • ANC ≥1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥100×109/L
  • Hemoglobina≥9g/dL (≥90g/L) independente de transfusões
  • hepático
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, <2 × LSN se conhecida ou suspeita de síndrome de Gilbert
  • ALT e AST ≤3 × LSN
  • Renal
  • eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 (com base na fórmula de Cockcroft-Gault [Apêndice D] OU coleta de urina de 24 horas.
  • Abreviaturas: ALT = alanina aminotransferase; AST = aspartato aminotransferase; CAN = contagem absoluta de neutrófilos; eGFR = taxa de filtração glomerular estimada; LSN = limite superior do normal.
• Os efeitos de darolutamida e abemaciclibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Os participantes e seus parceiros devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade, ou abstinência) durante o estudo e por 3 semanas após a última dose do tratamento do estudo (darolutamida e/ou abemaciclibe) se tiverem relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar, e os participantes não devem doar esperma durante este período. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.

Critérios de Exclusão para a Fase 1:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas antes do ciclo planejado 1 dia 1 do tratamento do estudo.
• Participantes que receberam intervenção antineoplásica ou terapia antineoplásica experimental dentro de 14 dias do ciclo planejado 1 dia 1 da terapia do estudo.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes que receberam anteriormente darolutamida, abemaciclibe ou outro inibidor de CDK4/6.
• Participantes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, têm toxicidade residual ≥Grau 2), com exceção de alopecia.

• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do ciclo planejado 1 dia 1 da terapia do estudo:

  • Derrame
  • Infarto do miocárdio
  • Angina pectoris grave/instável
  • Enxerto de bypass de artéria coronária/periférica
  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
• Contra-indicações conhecidas ou suspeitas, hipersensibilidade ou alergia à darolutamida ou abemaciclibe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Participantes com hepatite C, hepatite B ou imunodeficiência humana (HIV) que estejam em terapia antiviral com potencial para interagir com darolutamida ou abemaciclibe.
• Participantes com metástases cerebrais não tratadas. Os participantes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento pelo menos 4 semanas após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão e não forem necessários corticosteroides contínuos. Os participantes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
• Os participantes tratados com medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores e/ou indutores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente pelo menos 5 meias-vidas antes de iniciar o medicamento do estudo.

NOTA: é necessária precaução com o uso concomitante de agentes com um índice terapêutico estreito que são substratos de P-gp, BCRP e OCT1.

Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.

• O participante tem condição(ões) médica(s) preexistente(s) grave(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou que requer oxigenoterapia, insuficiência renal grave [ por exemplo. depuração de creatinina estimada <30ml/min], história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior).
• Malignidade ativa concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental. Pacientes com câncer de pele não melanomatoso, câncer de bexiga superficial, câncer que não necessita de terapia ativa por pelo menos 2 anos, câncer para o qual o investigador responsável pelo tratamento considera que o sujeito está em remissão ou qualquer malignidade anterior que tenha sido tratada com intenção curativa (sem evidência de doença por pelo menos 3 anos) podem se inscrever.

Critérios de Exclusão para a Fase 2:

• 3.4.1 Radioterapia prévia, orquiectomia bilateral, terapia experimental ou terapia sistêmica (incluindo agonistas/antagonistas de LHRH/GnRH, antiandrogênios, inibidores de CYP17, antagonistas de AR) para câncer de próstata. Agonistas/antagonistas de LHRH/GnRH são permitidos se iniciados dentro de 4 semanas a partir do dia 1; até 4 semanas de bicalutamida é permitido se for interrompido 2 semanas antes do dia 1. A terapia prévia com inibidores da 5-⍺-redutase é permitida, mas deve ser interrompida 2 semanas antes do dia 1.
• Hipogonadismo ou deficiência androgênica grave, conforme definido pela triagem de testosterona sérica < 200ng/dL. Pacientes com testosterona de triagem baixa devido a ADT anterior (conforme 3.4.1) ainda terão permissão para se inscrever no estudo se não tiverem uma história conhecida de hipogonadismo ou deficiência grave de androgênio.
• Cirurgia de grande porte ou radioterapia dentro de 4 semanas após o início do tratamento.

• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da randomização:

  • Derrame
  • Infarto do miocárdio
  • Angina pectoris grave/instável
  • Enxerto de bypass de artéria coronária/periférica
  • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
• Contra-indicações conhecidas ou suspeitas, hipersensibilidade ou alergia à darolutamida ou abemaciclibe ou a qualquer um de seus excipientes.
• Participantes com hepatite C, hepatite B ou imunodeficiência humana (HIV) que estejam em terapia antiviral com potencial para interagir com darolutamida ou abemaciclibe.
• Paciente tratado com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente pelo menos 5 meias-vidas antes de iniciar o medicamento do estudo.

NOTA: é necessária precaução com o uso concomitante de agentes com um índice terapêutico estreito que são substratos de CYP3A4, P-gp, BCRP e OCT1.

Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.

• O participante tem condição(ões) médica(s) preexistente(s) grave(s) e/ou não controlada(s) que, no julgamento do investigador, impediriam a participação neste estudo (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou que requer oxigenoterapia, insuficiência renal grave [ por exemplo. depuração de creatinina estimada <30ml/min] ou história de transplante renal, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado, ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em diarreia basal de Grau 2 ou superior).
• Malignidade ativa concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental. Pacientes com câncer de pele não melanomatoso, câncer de bexiga superficial, câncer que não necessita de terapia ativa por pelo menos 2 anos, câncer para o qual o investigador responsável pelo tratamento considera que o sujeito está em remissão ou qualquer malignidade anterior que tenha sido tratada com intenção curativa (sem evidência de doença por pelo menos 3 anos) podem se inscrever.