Neo-DAB: Darolutamide en Abemaciclib bij prostaatkanker

Opnamecriteria voor fase 1:

• Verstrekken van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, of een wettelijk bevoegde vertegenwoordiger namens de deelnemer laten tekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken en te voldoen aan studieprocedures en -vereisten.
• Mannen ≥18 jaar
• Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder histologische varianten (waaronder neuro-endocriene differentiatie, kleincellig, sarcomatoïde, ductaal adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of overgangscelcarcinoom) bestaande uit >50% van het monster zoals bepaald door pathologiebeoordeling door een academisch medisch centrum; mannen zonder histologische bevestiging komen in aanmerking op voorwaarde dat er ondubbelzinnig bewijs is van prostaatkanker (bijv. zeer hoge PSA) volgens de behandelend arts.

• M0 of M1 (door CT/MRI en botscans) CRPC met bewijs van progressie bij aanvang van het onderzoek aangetoond tijdens continue androgeendeprivatietherapie (LHRH/GnRH-agonisten/antagonisten/post-orchiectomie) en castratiespiegel van serumtestosteron (≤50 ng/dl) . Progressie wordt gedefinieerd als een of meer van de volgende:

  • Een opeenvolging van ten minste 2 stijgende PSA-waarden met een interval van minimaal 1 week, waarbij het laatste resultaat ten minste 1,0 ng/ml is, indien een bevestigde PSA-stijging de enige indicatie van progressie is. Patiënten die een anti-androgeen (flutamide, bicalutamide of nilutamide) kregen, moeten PSA-progressie ≥ 4 weken na de laatste dosis hebben.
  • Radiografische progressie volgens RECIST 1.1 voor zacht weefsel en/of volgens PCWG3 voor bot (d.w.z. verschijning van ≥2 nieuwe botlaesies), met of zonder PSA-progressie.
• De serumtestosteronspiegel moet bij het screeningsbezoek ≤ 50 ng/dl (1,73 nmol/l) zijn. Deelnemers die geen bilaterale orchidectomie hebben ondergaan, moeten gedurende het hele onderzoek doorgaan met LHRH/GnRH-agonisten/antagonisten.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder:

  • Systeem laboratoriumwaarde
  • Hematologische
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Bloedplaatjes ≥100×109/L
  • Hemoglobine ≥9g/dl (≥90g/l) onafhankelijk van transfusies
  • lever
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN OF <2 × ULN indien bekend of vermoed syndroom van Gilbert
  • ALAT en ASAT ≤3 × ULN OF ≤5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn
  • Nier
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (gebaseerd op Cockcroft-Gault-formule [Bijlage D] OF 24-uurs urineverzameling.
  • Afkortingen: ALT = alanineaminotransferase; AST = aspartaataminotransferase; ANC = absoluut aantal neutrofielen; eGFR = geschatte glomerulaire filtratiesnelheid; ULN = bovengrens van normaal.
• De effecten van darolutamide en abemaciclib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Deelnemers en hun partners moeten overeenkomen om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, of onthouding) tijdens het onderzoek en gedurende 3 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (darolutamide en/of abemaciclib) als ze seks hebben met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, en deelnemers mogen tijdens deze periode geen sperma doneren. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Inclusiecriteria voor fase 2:

• Verstrekken van ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, of een wettelijk bevoegde vertegenwoordiger namens de deelnemer laten tekenen.
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken en te voldoen aan studieprocedures en -vereisten.
• Mannen ≥18 jaar.
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder histologische varianten (waaronder neuro-endocriene differentiatie, kleincellig, sarcomatoïde, ductaal adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of overgangscelcarcinoom) bestaande uit> 50% van het monster zoals bepaald door pathologiebeoordeling door een academisch medisch centrum.
• ≥3 biopsiekernen (systematisch of gericht, of een combinatie) betrokken bij prostaatkanker. Prostaatbiopsie moet binnen 6 maanden na screening zijn uitgevoerd. <3 biopsiekernen met kanker zijn toegestaan ​​als de patiënt >1 cm tumor of ≥cT3-ziekte op MRI-prostaat heeft.

• Deelnemers moeten ten minste 1 biopsiekern hebben met ofwel:

  • Gleason ≥8 OF

  • Gleason 4+3=7 EN ten minste een van de volgende:

    • PSA >20ng/dL
    • ≥cT3-ziekte door MRI
    • Bewijs van EPE op biopsie
• Geen bewijs van gemetastaseerde ziekte zoals bepaald door radionuclide botscan en CT/MRI, en/of PSMA-PET. Bekkenlymfeklieren < 2 cm in de korte as zijn toegestaan. Als PSMA-PET geen tekenen van uitgezaaide ziekte vertoont, zijn CT/MRI en botscan niet vereist.

Vóór C1D1 is ofwel PSMA-PET ofwel CT/MRI-abdomen- en botscan vereist. OPMERKING: deelnemers met mogelijk bewijs van bot-, nodale of viscerale metastatische ziekte op PSMA-PET-beeldvorming bij baseline (maar geen CT/MRI of botscan) komen in aanmerking en hun deelname wordt aangemoedigd. Alle deelnemers die bij DFCI worden behandeld, moeten PSMA-PET ondergaan bij baseline of binnen 28 dagen na C1D1 (per institutionele praktijk) en ondergaan ook een PSMA-PET voor onderzoek na voltooiing van de therapie en voorafgaand aan RP.

• Deelnemers moeten kandidaten zijn voor RP en door een uroloog als chirurgisch reseceerbaar worden beschouwd.
• ECOG-prestatiestatus ≤1 (Karnofsky ≥70%, zie bijlage A).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Systeem laboratoriumwaarde
  • Hematologische
  • ANC ≥1,5×109/L
  • Bloedplaatjes ≥100×109/L
  • Hemoglobine ≥9g/dL (≥90g/L) onafhankelijk van transfusies
  • lever
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN, <2 × ULN indien bekend of vermoed syndroom van Gilbert
  • ALAT en ASAT ≤3 × ULN
  • Nier
  • eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 (gebaseerd op Cockcroft-Gault-formule [Bijlage D] OF 24-uurs urineverzameling.
  • Afkortingen: ALT = alanineaminotransferase; AST = aspartaataminotransferase; ANC = absoluut aantal neutrofielen; eGFR = geschatte glomerulaire filtratiesnelheid; ULN = bovengrens van normaal.
• De effecten van darolutamide en abemaciclib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Deelnemers en hun partners moeten overeenkomen om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, of onthouding) tijdens het onderzoek en gedurende 3 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (darolutamide en/of abemaciclib) als ze seks hebben met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, en deelnemers mogen tijdens deze periode geen sperma doneren. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Uitsluitingscriteria voor fase 1:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande cyclus 1 dag 1 van de studiebehandeling.
• Deelnemers die antineoplastische interventie of experimentele antineoplastische therapie hebben gekregen binnen 14 dagen van geplande cyclus 1 dag 1 van studietherapie.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers die eerder darolutamide, abemaciclib of een andere CDK4/6-remmer hebben gekregen.
• Deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit ≥Graad 2 hebben) met uitzondering van alopecia.

• Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de geplande cyclus 1 dag 1 van de studietherapie:

  • Hartinfarct
  • Myocardinfarct
  • Ernstige/instabiele angina pectoris
  • Bypasstransplantaat van kransslagader/perifere slagader
  • Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV.
• Bekende of vermoede contra-indicaties, overgevoeligheid of allergie voor darolutamide of abemaciclib of voor een van hun hulpstoffen.
• Deelnemers met hepatitis C, hepatitis B of humane immunodeficiëntie (HIV) die een antivirale therapie ondergaan die een interactie met darolutamide of abemaciclib kan veroorzaken.
• Deelnemers met onbehandelde hersenmetastasen. Deelnemers met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als follow-up beeldvorming van de hersenen ten minste 4 weken na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont en aanhoudende corticosteroïden niet nodig zijn. Deelnemers met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Deelnemers behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke remmers en/of inductoren zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgeschakeld op een andere medicatie ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.

OPMERKING: voorzorg is geboden bij gelijktijdig gebruik van middelen met een smalle therapeutische index die substraten zijn van P-gp, BCRP en OCT1.

Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.

• De deelnemer heeft een ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan deze studie zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of zuurstoftherapie vereisen, ernstige nierfunctiestoornis [ bijv. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min], voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree).
• Gelijktijdige actieve maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren. Patiënten met niet-melanomateuze huidkanker, oppervlakkige blaaskanker, kanker waarvoor gedurende ten minste 2 jaar geen actieve therapie nodig is, kanker waarvan de behandelend onderzoeker meent dat de proefpersoon in remissie is, of een eerdere maligniteit die curatief is behandeld (geen bewijs van ziekte gedurende ten minste 3 jaar) mogen zich inschrijven.

Uitsluitingscriteria voor fase 2:

• 3.4.1 Eerdere radiotherapie, bilaterale orchidectomie, experimentele therapie of systemische therapie (inclusief LHRH/GnRH-agonisten/antagonisten, anti-androgenen, CYP17-remmers, AR-antagonisten) voor prostaatkanker. LHRH/GnRH-agonisten/antagonisten zijn toegestaan, mits begonnen binnen 4 weken na dag 1; tot 4 weken bicalutamide is toegestaan ​​als het 2 weken voor dag 1 wordt gestopt. Eerdere therapie met 5-⍺-reductaseremmers is toegestaan, maar moet 2 weken voor dag 1 worden gestopt.
• Hypogonadisme of ernstige androgeendeficiëntie zoals gedefinieerd door screening van serumtestosteron < 200ng/dL. Patiënten met een laag screeningstestosteron als gevolg van eerdere ADT (volgens 3.4.1) mogen zich nog steeds inschrijven voor een studie als ze geen voorgeschiedenis van hypogonadisme of ernstige androgeendeficiëntie hebben.
• Grote operatie of radiotherapie binnen 4 weken na start van de behandeling.

• Een van de volgende binnen 6 maanden vóór randomisatie:

  • Hartinfarct
  • Myocardinfarct
  • Ernstige/instabiele angina pectoris
  • Bypasstransplantaat van kransslagader/perifere slagader
  • Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV.
• Bekende of vermoede contra-indicaties, overgevoeligheid of allergie voor darolutamide of abemaciclib of voor een van hun hulpstoffen.
• Deelnemers met hepatitis C, hepatitis B of humane immunodeficiëntie (HIV) die een antivirale therapie ondergaan die een interactie met darolutamide of abemaciclib kan veroorzaken.
• Patiënt behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige of sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.

OPMERKING: voorzorg is geboden bij gelijktijdig gebruik van middelen met een smalle therapeutische index die substraten zijn van CYP3A4, P-gp, BCRP en OCT1.

Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.

• De deelnemer heeft een ernstige en/of ongecontroleerde reeds bestaande medische aandoening(en) die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname aan deze studie zouden uitsluiten (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of zuurstoftherapie vereisen, ernstige nierfunctiestoornis [ bijv. geschatte creatinineklaring < 30 ml/min] of voorgeschiedenis van niertransplantatie, voorgeschiedenis van grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken was, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening resulterend in baseline graad 2 of hoger diarree).
• Gelijktijdige actieve maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren. Patiënten met niet-melanomateuze huidkanker, oppervlakkige blaaskanker, kanker waarvoor gedurende ten minste 2 jaar geen actieve therapie nodig is, kanker waarvan de behandelend onderzoeker meent dat de proefpersoon in remissie is, of een eerdere maligniteit die curatief is behandeld (geen bewijs van ziekte gedurende ten minste 3 jaar) mogen zich inschrijven.