ホルモン受容体陽性 (HR+) 非 HER2 発現 (HER2-) 転移性乳がんの標準治療を受けている患者の血液中の腫瘍 DNA の検出は、アルペリシブと組み合わせたフルベストラントの次のコースから利益を得る可能性のある人を選択するツールとしてまたはリボシクリブ (SAFIR 03)

スクリーニングフェーズ (SAFIR 03 - スクリーニング)

包含基準:

1. 患者は、研究固有のスクリーニング手順の前に、書面によるインフォームド コンセントに署名している必要があります (スクリーニング フェーズ専用の同意書に署名する必要があります)。
2. -患者は18歳以上です。
3. -患者は組織学的または細胞学的に確認された転移性乳癌を患っています。
4. -患者はHER2-乳がんを患っています（ASCO-CAP 2018ガイドラインによるHER2過剰発現なし）。
5. -患者はホルモン受容体陽性（HR +）乳がんを患っており、腫瘍細胞の10％以上でエストロゲン受容体（ER）および/またはプロゲステロン受容体（PR）の発現があると定義されています。
6. 患者は、補助内分泌療法の終了中または終了後1年以内に転移性再発を起こしました。
7. -患者は転移性乳がんの設定でまだ治療を受けていません。
8. -患者は、販売承認に従って、フルベストラントと組み合わせた市販のCDK4 / 6阻害剤（パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブ）による一次治療の資格があります。
9. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスは≤1です。
10. -患者は十分な骨髄および臓器機能を持っています。
11. -固形腫瘍バージョン1.1（RECIST v1.1）の反応評価基準に従って測定可能または評価可能な疾患。
12. 患者は、予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順を含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができなければなりません。
13. 患者は国家社会保障（または同等のもの）に加入している必要があります。

除外基準:

1. -PIK3CA-AKTまたはCDK4 / 6阻害剤への以前の曝露。
2. -CDK4 / 6阻害剤治療を開始した患者。
3. -脊髄圧迫および/または症候性または進行性の脳転移を有する患者（無症候性または研究治療を開始する前の30日間以上ステロイドを使用せずに安定している場合を除く）。
4. -I型糖尿病または制御されていないII型糖尿病の診断が確立されている参加者（FGおよびHbA1cに基づく）。
5. 錠剤を飲み込めない患者。
6. -研究治療賦形剤のいずれかに対する過敏症が知られている患者、特に大豆またはピーナッツにアレルギーのある患者。
7. -吸収不良症候群または経腸吸収を妨げる可能性のある他の状態の病歴のある患者：免疫抑制療法を必要とする活動的な腸の炎症（クローン病または潰瘍性大腸炎など）を含むがこれらに限定されない。
8. -治験責任医師が研究への参加が不適切である、または治療とプロトコルの遵守を危険にさらす可能性があると考える状態/疾患の患者。
9. 自由を奪われた患者、または家庭教師の権限下にある患者。

ランダムフェーズ (SAFIR 03 -ARRIBA)

包含基準:

1. 患者は、無作為化研究段階の手順の前に、書面によるインフォームドコンセントに署名している必要があります (無作為化研究段階専用の同意書に署名する必要があります)。
2. 患者は、フルベストラントと組み合わせた CDK4/6 阻害剤による治療の 4 週間後に循環腫瘍 DNA (ctDNA) アッセイによって決定された PIK3CA ctDNA のエクソン 4、9、または 20 変異* の循環 PIK3CA レベルを持っています。
3. -患者は、無作為化の少なくとも7日前にCDK4 / 6阻害剤（パルボシクリブ、リボシクリブ、またはアベマシクリブ）を中止している必要があります。
4. ECOGパフォーマンスステータスは≤1です。
5. -患者の平均余命は3か月以上とみなされます。

6. -患者は、次の検査値で定義されているように、適切な骨髄および臓器機能を持っています:

   • -絶対好中球数（ANC）≥1500 / mm³、
   • 血小板数≧100,000/mm³、
   • ヘモグロビン≧9.0g/dL、
   • -国際正規化比（INR）≤1.5（参加者が抗凝固剤を受けており、INRが治験薬の初回投与前7日以内にその抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある場合を除く）、
   • -血清クレアチニン≤1.5×正常上限（ULN）またはクレアチニンクリアランス≥50 mL /分、
   • 総ビリルビン≤2×ULN（
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤2.5 × ULN、または
   • -空腹時血清アミラーゼ≤2×ULN、
   • 空腹時血清リパーゼ≤ULN、
   • -空腹時血漿グルコース（FPG）≤140 mg / dL（または≤7.7 mmol / L）およびグリコシル化ヘモグロビン（HbA1c）≤6.4％。

7. -参加者は、次の検査値を正常範囲内に収めているか、無作為化の前にサプリメントで正常範囲内に補正する必要があります

   • カリウム
   • マグネシウム
   • 総カルシウム（血清アルブミンで補正）

8. -ランダム化前の標準12誘導心電図（実行された3回の心電図の平均として定義）のパラメータを持つ患者：

   • QTcF間隔
   • 安静時の心拍数は 50 ～ 90 bpm です。
9. 出産の可能性のある女性は、無作為化試験段階への登録から14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。
10. 出産の可能性のある男性または女性は、効果的な避妊薬の使用に同意する必要があります 研究期間中および女性の場合は研究治療の最後の投与から少なくとも2年間、男性の場合は少なくとも21日間。

11. 患者は、予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順を含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができなければなりません。

    • また、最近の分類に従ってエクソン 5、10、および 21 に番号が付けられています: Ensembl Transcript ID: ENST00000263967.4、 RefSeq: NM_006218.4。

除外基準:

1. 内臓クリーゼのため、患者は化学療法を受ける資格があります。
2. 妊娠中または授乳中の女性。
3. -患者は、無作為化前にフルベストラントと組み合わせた進行中のCDK4 / 6阻害剤治療を2サイクル以上受けています。
4. -患者は、進行中のCDK4 / 6阻害剤治療を無作為化の前に14日以上中断しました。
5. -患者は、無作為化の前に臨床的または放射線学的な疾患の進行の証拠を持っています。
6. -患者は、無作為化に許容されるフルベストラントまたはLH-RHアナログに関連する脱毛症およびグレード2以上の未解決の有害事象を除いて、未解決の有害事象（グレード1以上）を持っています。
7. -患者は、真性糖尿病、臨床的に重要な肺疾患、臨床的に重要な神経障害、慢性膵炎、慢性活動性肝炎、活動的な未治療/未管理の真菌、細菌、またはウイルス感染、および B 型肝炎、C 型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) による既知の活動性ウイルス感染。
8. -参加者は現在、肺臓炎/間質性肺疾患を記録しています（腫瘍評価の目的で研究治療の開始前に実施された胸部CTスキャンを確認して、関連する肺合併症がないことを確認する必要があります）。
9. -参加者は、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）、多形性紅斑（EM）、中毒性表皮壊死症（TEN）、好酸球増加症および全身症状（DRESS）を伴う薬物反応などの重度の皮膚反応の病歴がある
10. -顎の骨壊死が未解決の参加者。

11. -臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または次のいずれかを含む心臓の再分極異常：

    • コントロールされていない高血圧、
    • -症候性うっ血性心不全：ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス≥2、
    • 不安定狭心症、
    • -ランダム化前の6か月以内の脳卒中または心筋梗塞、
    • -治療を必要とする重篤な心不整脈、ただし治療された心房細動および発作性上室性頻脈、または患者がもはや重篤な不整脈のリスクにさらされていない伝導異常（例えば、外科的アブレーションで治療されたウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群の患者）、
    • 左心室駆出率 (LVEF)

    • -QT延長症候群または特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または無作為化前の次のいずれか:

      • 未修正の低カリウム血症または低マグネシウム血症、心不全の病歴、または臨床的に重要な/症候性徐脈の病歴を含む、Torsades de Pointeの危険因子の存在、
      • -QT間隔を延長することが知られている、および/またはTorsades de Pointeを引き起こすことが知られている薬物の併用は中止できません（5半減期または研究開始前の7日以内）治療）または安全な代替品に置き換えることはできません、
      • QTcFを決定できません（フリデリシアの補正を使用）、
    • 収縮期血圧 (SBP) >160 mmHg または
12. -治験薬を開始する前に、4週間以下の放射線療法または2週間以下の緩和のための限られたフィールド放射線を受けた患者、またはそのような治療の関連する副作用からグレード1以上に回復していない患者（例外は脱毛症を含む）および/または骨髄の 25% 以上が照射された

13. -患者は現在、研究治療の開始から7日以内に中止できない以下の食品、サプリメント、ハーブ製剤、または医薬品のいずれかを消費しています:

    • CYP3A4/5 の既知の強力な誘導物質または阻害物質 (グレープフルーツを含む)、
    • 主に CYP3A4/5 を介して代謝される薬剤は、治療域が狭く、
14. -患者は、研究治療賦形剤のいずれかに対する過敏症、特に大豆またはピーナッツにアレルギーのある患者であることがわかっています。
15. -患者は別の介入療法の臨床試験に参加しているか、参加する予定です。 観察研究への同時参加は許容されます。
16. -患者は、適切に治療された円錐生検を除いて、研究中のもの以外の悪性腫瘍を有する 子宮頸部の上皮内癌および皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌。 5年以上以内に再発/再発の証拠がなく、再発のリスクがごくわずかである、以前の悪性腫瘍に対して治癒の可能性がある治療を受けた癌生存者は、研究の対象となります。
17. -患者は、治験責任医師が治験への参加が不適切である、または治療とプロトコルの遵守を危険にさらす可能性があると考える状態/疾患を持っています。
18. 自由を奪われた患者、または家庭教師の権限下にある患者。