Rilevazione del DNA tumorale nel sangue di pazienti che ricevono una terapia standard per il carcinoma mammario metastatico positivo al recettore ormonale (HR+) non esprimente HER2 (HER2-) come strumento per selezionare coloro che potrebbero trarre beneficio dal prossimo ciclo di Fulvestrant in combinazione con Alpelisib o Ribociclib (SAFIR 03)

FASE DI SCREENING (SAFIR 03 - SCREENING)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve aver firmato un consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio (deve essere firmato il modulo di consenso specifico per la fase di screening).
2. Il paziente ha ≥18 anni di età.
3. La paziente ha un carcinoma mammario metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
4. La paziente ha un carcinoma mammario HER2 (senza sovraespressione di HER2 secondo le linee guida ASCO-CAP 2018).
5. La paziente ha un carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (HR+), definito come avente espressione del recettore degli estrogeni (ER) e/o del recettore del progesterone (PR) in ≥10% delle cellule tumorali.
6. La paziente ha avuto una recidiva metastatica durante o entro 1 anno dalla fine della terapia endocrina adiuvante.
7. La paziente non è stata ancora trattata nel contesto del carcinoma mammario metastatico.
8. La paziente è idonea per un trattamento di prima linea con un inibitore CDK4/6 commercializzato (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) in combinazione con fulvestrant, secondo la relativa autorizzazione all'immissione in commercio.
9. Il performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è ≤1.
10. Il paziente ha un midollo osseo e una funzione organica adeguati.
11. Malattia misurabile o valutabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1).
12. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.
13. Il paziente deve essere iscritto alla previdenza sociale nazionale (o equivalente).

Criteri di esclusione:

1. Precedente esposizione a inibitori PIK3CA-AKT o CDK4/6.
2. Paziente che ha iniziato il trattamento con inibitori CDK4/6.
3. Pazienti con compressione del midollo spinale e/o metastasi cerebrali sintomatiche o progressive (a meno che non siano asintomatici o trattati e stabili senza steroidi per ≥30 giorni prima di iniziare il trattamento in studio).
4. Partecipante con diagnosi accertata di diabete mellito di tipo I o di tipo II non controllato (basato su FG e HbA1c).
5. Paziente incapace di deglutire le compresse.
6. Pazienti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti del trattamento in studio, in particolare pazienti con allergie alla soia o alle arachidi.
7. Pazienti con una storia di sindrome da malassorbimento o altra condizione che può interferire con l'assorbimento enterale: inclusa ma non limitata all'infiammazione attiva dell'intestino (ad es. morbo di Crohn o colite ulcerosa) che richiedono una terapia immunosoppressiva.
8. Paziente con qualsiasi condizione/malattia per la quale lo sperimentatore ritiene che la partecipazione allo studio sia inappropriata o che possa compromettere il trattamento e la conformità al protocollo.
9. Paziente privato della libertà o sotto l'autorità di un tutore.

FASE RANDOMIZZATA ( SAFIR 03 -ARRIBA)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve aver firmato un consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura per la fase di studio randomizzato (deve essere firmato il modulo di consenso specifico per la fase di studio randomizzato).
2. Il paziente presenta un livello di PIK3CA circolante dell'esone 4, 9 o 20 mutante* del ctDNA di PIK3CA determinato mediante analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) dopo 4 settimane di trattamento con qualsiasi inibitore di CDK4/6 combinato con fulvestrant.
3. Il paziente deve aver interrotto l'inibitore CDK4/6 (palbociclib, ribociclib o abemaciclib) almeno 7 giorni prima della randomizzazione.
4. Il performance status ECOG è ≤1.
5. L'aspettativa di vita del paziente è considerata ≥3 mesi.

6. Il paziente ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm³,
   • Conta piastrinica ≥100.000/mm³,
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL,
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​(a meno che il partecipante non stia ricevendo anticoagulanti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio),
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥50 mL/min,
   • Bilirubina totale ≤2× ULN (
   • aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN, o
   • Amilasi sierica a digiuno ≤ 2 × ULN,
   • Lipasi sierica a digiuno ≤ ULN,
   • Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≤140 mg/dL (o ≤7,7 mmol/L) ed emoglobina glicosilata (HbA1c) ≤6,4%.

7. Il partecipante deve avere i seguenti valori di laboratorio entro i limiti normali o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della randomizzazione

   • Potassio
   • Magnesio
   • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica)

8. Pazienti con parametri di ECG standard a 12 derivazioni (definiti come la media di ECG triplicati eseguiti) come segue, prima della randomizzazione:

   • Intervallo QTcF
   • Frequenza cardiaca a riposo tra 50 e 90 bpm.
9. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni dall'arruolamento nella fase di sperimentazione randomizzata.
10. Uomini o donne in età fertile devono acconsentire all'uso di contraccettivi efficaci per la durata dello studio e per almeno 2 anni dopo l'ultima dose del trattamento in studio per le donne e almeno 21 giorni per gli uomini.

11. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

    • Numerati anche esone 5, 10 e 21 secondo la recente classificazione: Ensembl Transcript ID: ENST00000263967.4, RefSeq: NM_006218.4.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente è idoneo alla chemioterapia a causa della crisi viscerale.
2. Donne in gravidanza o in allattamento.
3. Il paziente ha ricevuto più di 2 cicli di trattamento con inibitore CDK4/6 in corso combinato con fulvestrant prima della randomizzazione.
4. Il paziente ha interrotto il trattamento con inibitori CDK4/6 in corso per più di 14 giorni prima della randomizzazione.
5. - Il paziente ha evidenza di progressione clinica o radiologica della malattia prima della randomizzazione.
6. Il paziente presenta eventi avversi irrisolti (grado ≥1), ad eccezione dell'alopecia e degli eventi avversi irrisolti di grado ≥2 correlati a fulvestrant o all'analogo LH-RH che sono accettabili per la randomizzazione.
7. Il paziente è considerato ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica grave o non controllata, incluso ma non limitato a diabete mellito, malattia polmonare clinicamente significativa, disturbo neurologico clinicamente significativo, pancreatite cronica, epatite cronica attiva, funghi attivi non trattati/incontrollati, batterici o virali infezioni virali attive note da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
8. - Il partecipante ha attualmente documentato polmonite/malattia polmonare interstiziale (la scansione TC del torace eseguita prima dell'inizio del trattamento in studio ai fini della valutazione del tumore deve essere rivista per confermare che non sono presenti complicanze polmonari rilevanti).
9. Il partecipante ha una storia di grave reazione cutanea, come la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), l'eritema multiforme (EM), la necrolisi epidermica tossica (TEN) o la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
10. Partecipante con osteonecrosi irrisolta della mandibola.

11. Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, incluse le seguenti:

    • Ipertensione incontrollata,
    • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica: classe New York Heart Association (NYHA) ≥2,
    • Angina pectoris instabile,
    • Ictus o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione,
    • Aritmia cardiaca grave che richiede trattamento, ad eccezione della fibrillazione atriale trattata e della tachicardia parossistica sopraventricolare, o anomalia della conduzione per la quale il paziente non è più a rischio di aritmia grave (ad esempio, paziente con sindrome di Wolff-Parkinson-White trattato con ablazione chirurgica),
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)

    • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti condizioni prima della randomizzazione:

      • Presenza di fattori di rischio per torsioni di punta, tra cui ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica,
      • Uso concomitante di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) o che non possono essere sostituiti da un'alternativa sicura ,
      • Impossibile determinare il QTcF (utilizzando la correzione di Fridericia),
    • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o
12. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio, o che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui ≥ 25% del midollo osseo è stato irradiato

13. Il paziente sta attualmente consumando uno dei seguenti alimenti, integratori, preparati a base di erbe o farmaci che non possono essere interrotti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

    • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5 (compresi i pompelmi),
    • Farmaci prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5, con una finestra terapeutica ristretta,
14. Il paziente ha ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti del trattamento in studio, in particolare pazienti con allergie alla soia o alle arachidi.
15. Il paziente è o prevede di partecipare a un'altra sperimentazione clinica terapeutica interventistica. La partecipazione simultanea a uno studio osservazionale è accettabile.
16. - Il paziente ha tumori maligni, diversi da quelli in studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice con biopsia conica adeguatamente trattato e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle. I sopravvissuti al cancro, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa per un precedente tumore maligno, senza evidenza di recidiva/recidiva entro ≥5 anni e con rischio trascurabile di recidiva sono eleggibili per lo studio.
17. - Il paziente presenta qualsiasi condizione/malattia per la quale lo sperimentatore ritiene che la partecipazione allo studio sia inappropriata o che possa compromettere il rispetto del trattamento e del protocollo.
18. Paziente privato della libertà o sotto l'autorità di un tutore.