Détection de l'ADN tumoral dans le sang des patientes recevant un traitement standard pour le cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs (HR+) n'exprimant pas HER2 (HER2-) en tant qu'outil de sélection des personnes susceptibles de bénéficier du prochain traitement par le fulvestrant en association avec l'alpelisib ou Ribociclib (SAFIR 03)

PHASE DE DÉPISTAGE (SAFIR 03 - DÉPISTAGE)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir signé un consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude (le formulaire de consentement spécifique à la phase de dépistage doit être signé).
2. Le patient a ≥ 18 ans.
3. Le patient a un cancer du sein métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
4. La patiente a un cancer du sein HER2- (sans surexpression de HER2 selon les recommandations ASCO-CAP 2018).
5. La patiente a un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (HR+), défini comme ayant une expression du récepteur des œstrogènes (ER) et/ou du récepteur de la progestérone (PR) dans ≥ 10 % des cellules tumorales.
6. La patiente a eu une rechute métastatique pendant ou dans l'année suivant l'arrêt de l'hormonothérapie adjuvante.
7. La patiente n'a pas encore été traitée dans le cadre d'un cancer du sein métastatique.
8. Le patient est éligible à un traitement de première intention par un inhibiteur de CDK4/6 commercialisé (palbociclib, ribociclib ou abemaciclib) en association avec le fulvestrant, selon son AMM.
9. L'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) est ≤1.
10. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes.
11. Maladie mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1).
12. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et d'autres procédures d'étude.
13. Le patient doit être affilié à la sécurité sociale nationale (ou équivalent).

Critère d'exclusion:

1. Exposition antérieure aux inhibiteurs de PIK3CA-AKT ou CDK4/6.
2. Patient ayant initié le traitement par inhibiteur de CDK4/6.
3. Patient présentant une compression de la moelle épinière et/ou des métastases cérébrales symptomatiques ou progressives (sauf si asymptomatique ou traité et stable sans stéroïdes pendant ≥ 30 jours avant le début du traitement à l'étude).
4. Participant avec un diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé (basé sur FG et HbA1c).
5. Patient incapable d'avaler des comprimés.
6. Patient présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du traitement à l'étude, en particulier les patients allergiques au soja ou aux arachides.
7. Patients ayant des antécédents de syndrome de malabsorption ou d'une autre affection pouvant interférer avec l'absorption entérale : y compris, mais sans s'y limiter, une inflammation active de l'intestin (par exemple, la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse) nécessitant un traitement immunosuppresseur.
8. Patient atteint de toute affection / maladie pour laquelle l'investigateur considère que la participation à l'étude est inappropriée ou qui peut compromettre le traitement et le respect du protocole.
9. Patient privé de liberté ou sous l'autorité d'un tuteur.

PHASE ALÉATOIRE ( SAFIR 03 -ARRIBA)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir signé un consentement éclairé écrit avant toute procédure pour la phase d'étude randomisée (le formulaire de consentement spécifique à la phase d'étude randomisée doit être signé).
2. Le patient a un niveau circulant de PIK3CA de l'exon 4, 9 ou 20 mutant * de l'ADNct de PIK3CA déterminé par un test d'ADN tumoral circulant (ADNct) après 4 semaines de traitement avec n'importe quel inhibiteur de CDK4/6 associé au fulvestrant.
3. Le patient doit avoir arrêté l'inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib ou abemaciclib) au moins 7 jours avant la randomisation.
4. L'état de performance ECOG est ≤1.
5. L'espérance de vie du patient est estimée ≥3 mois.

6. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/mm³,
   • Numération plaquettaire ≥100 000/mm³,
   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL,
   • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 (sauf si le participant reçoit des anticoagulants et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue pour cet anticoagulant dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude),
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min,
   • Bilirubine totale ≤ 2 × LSN (
   • aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, ou
   • Amylase sérique à jeun ≤ 2 × LSN,
   • Lipase sérique à jeun ≤ LSN,
   • Glycémie à jeun (FPG) ≤ 140 mg/dL (ou ≤ 7,7 mmol/L) et hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≤ 6,4 %.

7. Le participant doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes dans les limites normales ou corrigées dans les limites normales avec des suppléments avant la randomisation

   • Potassium
   • Magnésium
   • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique)

8. Patient dont les paramètres de l'ECG standard à 12 dérivations (définis comme la moyenne des ECG réalisés en triple) sont les suivants, avant la randomisation :

   • Intervalle QTcF
   • Fréquence cardiaque au repos entre 50 et 90 bpm.
9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours suivant leur inscription à la phase d'essai randomisé.
10. Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent accepter l'utilisation d'un contraceptif efficace pendant la durée de l'étude et pendant au moins 2 ans après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes, et au moins 21 jours pour les hommes.

11. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et d'autres procédures d'étude.

    • Egalement numérotés exon 5, 10 et 21 selon la classification récente : Ensembl Transcript ID : ENST00000263967.4, RéfSeq : NM_006218.4.

Critère d'exclusion:

1. Le patient est éligible à la chimiothérapie en raison d'une crise viscérale.
2. Femmes enceintes ou allaitantes.
3. Le patient a reçu plus de 2 cycles du traitement en cours par inhibiteur de CDK4/6 associé au fulvestrant avant la randomisation.
4. Le patient a interrompu le traitement en cours par un inhibiteur de CDK4/6 pendant plus de 14 jours avant la randomisation.
5. Le patient présente des signes de progression clinique ou radiologique de la maladie avant la randomisation.
6. Le patient a des événements indésirables non résolus (grade ≥ 1), à l'exception de l'alopécie et des événements indésirables non résolus de grade ≥ 2 liés au fulvestrant ou à l'analogue de la LH-RH qui sont acceptables pour la randomisation.
7. Le patient est considéré comme présentant un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique grave ou incontrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète sucré, une maladie pulmonaire cliniquement significative, un trouble neurologique cliniquement significatif, une pancréatite chronique, une hépatite chronique active, une maladie fongique, bactérienne ou virale active non traitée/non contrôlée infections, ainsi que des infections virales actives connues par l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
8. Le participant a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle documentée (le scanner thoracique effectué avant le début du traitement à l'étude aux fins de l'évaluation de la tumeur doit être examiné pour confirmer qu'il n'y a pas de complications pulmonaires pertinentes présentes).
9. Le participant a des antécédents de réaction cutanée sévère, telle que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), l'érythème polymorphe (EM), la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ou la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
10. Participant avec une ostéonécrose non résolue de la mâchoire.

11. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

    • HTA non contrôlée,
    • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique : classe New York Heart Association (NYHA) ≥2,
    • angine de poitrine instable,
    • AVC ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation,
    • Arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement, sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique traitées, ou anomalie de la conduction pour laquelle le patient n'est plus à risque d'arythmie grave (par exemple, patient atteint du syndrome de Wolff-Parkinson-White traité par ablation chirurgicale),
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)

    • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants avant la randomisation :

      • Présence de facteurs de risque de torsades de pointe, y compris hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique,
      • Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du traitement à l'étude) ou qui ne peuvent pas être remplacés par une alternative sûre ,
      • Impossible de déterminer le QTcF (en utilisant la correction de Fridericia),
    • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou
12. Patient ayant reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à une telle thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou chez qui ≥ 25 % de la moelle osseuse a été irradiée

13. Le patient consomme actuellement l'un des aliments, suppléments, préparations à base de plantes ou médicaments suivants qui ne peuvent pas être interrompus dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude :

    • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5 (y compris les pamplemousses),
    • Médicaments majoritairement métabolisés par le CYP3A4/5, avec une fenêtre thérapeutique étroite,
14. Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients du traitement à l'étude, en particulier les patients allergiques au soja ou aux arachides.
15. Le patient participe ou envisage de participer à un autre essai clinique thérapeutique interventionnel. La participation simultanée à une étude observationnelle est acceptable.
16. Le patient a des tumeurs malignes, autres que celles à l'étude, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus et d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité de manière adéquate. Les survivants du cancer, qui ont subi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, sans signe de rechute/récidive dans les 5 ans et plus, et à risque négligeable de récidive sont éligibles pour l'étude.
17. Le patient a une condition / maladie pour laquelle l'investigateur considère que la participation à l'essai est inappropriée ou qui peut compromettre le traitement et le respect du protocole.
18. Patient privé de liberté ou sous l'autorité d'un tuteur.