A tumor-DNS kimutatása a hormonreceptor-pozitív (HR+) nem HER2-t expresszáló (HER2-) metasztatikus emlőrák esetén standard terápiában részesülő betegek vérében, mint eszköz azoknak a kiválasztásához, akik számára előnyös lehet a következő fulvesztrant alpelisib kombinációs kúra vagy Ribociclib (SAFIR 03)

VIZSGÁLATI FÁZIS (SAFIR 03 – SZŰRÉS)

Bevételi kritériumok:

1. A betegnek írásos beleegyező nyilatkozatot kell aláírnia minden vizsgálatspecifikus szűrési eljárás előtt (a kifejezetten a szűrési szakaszra vonatkozó beleegyező nyilatkozatot alá kell írni).
2. A páciens életkora ≥18 év.
3. A betegnek szövettani vagy citológiailag igazolt áttétes emlőrákja van.
4. A betegnek HER2-emlőrákja van (a HER2 túlzott expressziója nélkül az ASCO-CAP 2018 irányelvei szerint).
5. A páciens hormonreceptor-pozitív (HR+) emlőrákban szenved, amely ösztrogénreceptor (ER) és/vagy progeszteronreceptor (PR) expressziója a daganatsejtek ≥10%-ában van.
6. A betegnél metasztatikus relapszus volt az adjuváns endokrin terápia alatt vagy az azt követő 1 éven belül.
7. A beteget még nem kezelték áttétes emlőrák esetén.
8. A beteg a forgalomba hozatali engedélye értelmében a forgalomba hozatali engedélye értelmében a forgalomba hozott CDK4/6 gátlóval (palbociclib, ribociclib vagy abemaciclib) fulvesztranttal kombinált első vonalbeli kezelésre jogosult.
9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤1.
10. A beteg megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik.
11. Mérhető vagy értékelhető betegség a válasz értékelési kritériumai szerint szolid tumorok 1.1-es verziójában (RECIST v1.1).
12. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a tervezett látogatásokat, a kezelési tervet, a laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.
13. A betegnek csatlakoznia kell a nemzeti társadalombiztosításhoz (vagy azzal egyenértékű).

Kizárási kritériumok:

1. PIK3CA-AKT vagy CDK4/6 gátlókkal való korábbi expozíció.
2. Beteg, aki megkezdte a CDK4/6 gátló kezelést.
3. A gerincvelő kompressziós és/vagy tünetmentes vagy progresszív agyi metasztázisban szenvedő beteg (kivéve, ha tünetmentes vagy kezelt, és a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 30 napig nem szedi a szteroidokat).
4. Résztvevő, akinek megállapított diagnózisa I-es típusú diabetes mellitus vagy nem kontrollált II-es típusú (FG és HbA1c alapján).
5. A beteg nem tudja lenyelni a tablettákat.
6. A vizsgálati kezelés bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő beteg, különösen a szójára vagy a földimogyoróra allergiás betegek.
7. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében felszívódási zavar szindróma vagy egyéb olyan állapot szerepel, amely zavarhatja az enterális felszívódást: beleértve, de nem kizárólagosan, aktív bélgyulladást (pl. Crohn-betegség vagy fekélyes vastagbélgyulladás), amelyek immunszuppresszív terápiát igényelnek.
8. Bármilyen olyan állapotban/betegségben szenvedő beteg, amelynél a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a vizsgálatban való részvétel nem megfelelő, vagy amely veszélyeztetheti a kezelést és a protokoll betartását.
9. Szabadságától megfosztott vagy oktatói felügyelet alatt álló beteg.

VÉLETLENSZERŰ FÁZIS (SAFIR 03 -ARRIBA)

Bevételi kritériumok:

1. A páciensnek alá kell írnia egy írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozatát a randomizált vizsgálati szakasz bármely eljárása előtt (a kifejezetten a randomizált vizsgálati szakaszra vonatkozó beleegyezési űrlapot alá kell írni).
2. A páciensben a 4., 9. vagy 20. exon PIK3CA ctDNS mutánsának* keringő PIK3CA-szintje van, amelyet keringő tumor-DNS (ctDNS) vizsgálattal határoztak meg bármely CDK4/6 inhibitorral és fulvesztranttal kombinált 4 hetes kezelés után.
3. A betegnek legalább 7 nappal a randomizálás előtt abba kell hagynia a CDK4/6 inhibitor (palbociklib, ribociklib vagy abemaciklib) szedését.
4. Az ECOG teljesítmény állapota ≤1.
5. A páciens várható élettartama ≥3 hónap.

6. A páciens megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, a következő laboratóriumi értékek szerint:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm³,
   • Thrombocytaszám ≥100 000/mm³,
   • hemoglobin ≥9,0 g/dl,
   • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​(kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátlót kap, és az INR az adott antikoaguláns tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül),
   • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) vagy a kreatinin-clearance ≥50 ml/perc,
   • Összes bilirubin ≤2 × ULN (
   • aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN, vagy
   • éhgyomri szérum amiláz ≤ 2 × ULN,
   • Éhgyomri szérum lipáz ≤ ULN,
   • Az éhgyomri plazma glükóz (FPG) ≤140 mg/dl (vagy ≤7,7 mmol/L) és a glikozilált hemoglobin (HbA1c) ≤6,4%.

7. A résztvevőnek a következő laboratóriumi értékekkel kell rendelkeznie a normál határokon belül vagy a normál határokon belülire korrigált kiegészítéssel a randomizálás előtt

   • Kálium
   • Magnézium
   • Összes kalcium (szérum albuminra korrigálva)

8. Beteg a standard 12 elvezetéses EKG paramétereivel (amely a háromszor elvégzett EKG átlaga) az alábbiak szerint, a randomizálás előtt:

   • QTcF intervallum
   • Nyugalmi pulzusszám 50-90 bpm között.
9. A fogamzóképes korú nőknél a szérum terhességi tesztnek negatív eredményt kell mutatnia a randomizált vizsgálati fázisba való felvételtől számított 14 napon belül.
10. A fogamzóképes korban lévő férfiaknak és nőknek bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után legalább 2 évig, férfiak esetében pedig legalább 21 napig.

11. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a tervezett látogatásokat, a kezelési tervet, a laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.

    • Az 5., 10. és 21. exon a legutóbbi besorolás szerint is számozva: Ensembl Átirat azonosítója: ENST00000263967.4, RefSeq: NM_006218.4.

Kizárási kritériumok:

1. A beteg zsigeri krízis miatt kemoterápiára jogosult.
2. Terhes vagy szoptató nők.
3. A páciens több mint 2 ciklusban részesült a folyamatban lévő CDK4/6 gátló kezelésben fulvesztranttal kombinálva a randomizálás előtt.
4. A páciens a folyamatban lévő CDK4/6-gátló kezelést több mint 14 nappal megszakította a randomizálás előtt.
5. A randomizálás előtt a beteg klinikai vagy radiológiai betegség progresszióját jelzi.
6. A betegnél vannak megoldatlan nemkívánatos események (≥1 fokozat), kivéve az alopeciát és a ≥2 fokozatú, a fulvesztranttal vagy az LH-RH analóggal kapcsolatos megoldatlan nemkívánatos eseményeket, amelyek elfogadhatók a randomizálás során.
7. A beteg súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség miatt magas egészségügyi kockázatnak minősül, beleértve, de nem kizárólagosan a cukorbetegséget, a klinikailag jelentős tüdőbetegséget, a klinikailag jelentős neurológiai rendellenességet, a krónikus hasnyálmirigy-gyulladást, a krónikus aktív hepatitist, az aktív, kezeletlen/kontrollálatlan gombás, bakteriális vagy vírusos betegségeket. fertőzések, valamint a hepatitis B, hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (HIV) által okozott ismert aktív vírusfertőzések.
8. A résztvevőnél jelenleg pneumonitis/intersticiális tüdőbetegség van dokumentálva (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt a tumorfelmérés céljából végzett mellkasi CT-vizsgálatot felül kell vizsgálni annak igazolására, hogy nincsenek jelen releváns tüdőszövődmények).
9. A résztvevőnek kórtörténetében súlyos bőrreakciók fordultak elő, mint például Stevens-Johnson szindróma (SJS), Erythema Multiforme (EM), toxikus epidermális nekrolízis (TEN) vagy gyógyszerreakció eozinofíliával és szisztémás tünetekkel (DRESS)
10. Résztvevő, akinek az állkapocs meg nem oldott oszteonekrózisa van.

11. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenességei, beleértve a következők bármelyikét:

    • Nem kontrollált magas vérnyomás,
    • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség: New York Heart Association (NYHA) osztály ≥2,
    • Instabil angina pectoris,
    • Stroke vagy miokardiális infarktus a randomizációt megelőző 6 hónapon belül,
    • Súlyos, kezelést igénylő szívritmuszavar, kivéve a kezelt pitvarfibrillációt és a paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát, vagy olyan ingerületvezetési rendellenességet, amely miatt a beteget már nem fenyegeti súlyos aritmia (pl. Wolff-Parkinson-White szindrómában szenvedő beteg, műtéti ablációval kezelve),
    • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)

    • Hosszú QT-szindróma vagy a családban előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike ​​a randomizálás előtt:

      • A Torsades de Pointe kockázati tényezőinek megléte, beleértve a nem korrigált hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát, a kórtörténetben szereplő szívelégtelenséget vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardiát,
      • Olyan gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot és/vagy amelyek Torsades de Pointe-ot okoznak, és amelyet nem lehet abbahagyni (5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt), vagy nem helyettesíthetők biztonságos alternatívával ,
      • Nem lehet meghatározni a QTcF-et (Fridericia korrekciójával),
    • A szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm ill
12. Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤ 4 hétig, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivétel az alopecia) és/vagy akinél A csontvelő ≥ 25%-a volt besugározva

13. A beteg jelenleg a következő élelmiszerek, étrend-kiegészítők, gyógynövénykészítmények vagy gyógyszerek valamelyikét fogyasztja, amelyek a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül nem hagyhatók abba:

    • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy inhibitorai (beleértve a grapefruitot is),
    • túlnyomórészt CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódó, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek,
14. A beteg ismerten túlérzékeny a vizsgálati kezelés bármely segédanyagával szemben, különösen azoknál a betegeknél, akik allergiásak a szójára vagy a földimogyoróra.
15. A beteg egy másik intervenciós terápiás klinikai vizsgálatban vesz részt, vagy azt tervezi. Megfigyeléses vizsgálatban való egyidejű részvétel elfogadható.
16. A páciensnek a vizsgálttól eltérő rosszindulatú daganatai vannak, kivéve a megfelelően kezelt, in situ méhnyak-biopsziával vett méhnyakrákot és a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáját. A vizsgálatban részt vehetnek azok a ráktúlélők, akik egy korábbi rosszindulatú daganat miatt potenciálisan gyógyító terápián estek át, és akiknél ≥5 éven belül nincs bizonyíték a visszaesésre/kiújulásra, és akiknél elhanyagolható a kiújulás kockázata.
17. A betegnek bármilyen olyan állapota/betegsége van, amelyre a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a vizsgálatban való részvétel nem megfelelő, vagy amely veszélyeztetheti a kezelést és a protokoll betartását.
18. Szabadságától megfosztott vagy oktatói felügyelet alatt álló beteg.