マイクロサテライト安定型（MSS）転移性結腸直腸癌の治療のためのFOLFOXおよびベバシズマブとボテンシリマブおよびバルスチリマブの併用（3B-FOLFOX）

包含基準:

• 参加者および/または法定代理人の文書化されたインフォームドコンセント

  • 必要に応じて、機関のガイドラインに従って同意が得られます
• 年齢: >= 18 歳
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) =< 1
• 平均余命 >= 3 か月
• -患者は結腸直腸腺癌の病理学的に証明された診断を受けるべきです
• -組織学的または細胞学的に確認された結腸または直腸のマイクロサテライト安定（MSS）腺癌。 マイクロサテライト ステータスは、現地の標準的な実施基準に従って実施する必要があります (免疫組織化学 [IHC] および/またはポリメラーゼ連鎖反応 [PCR]、または次世代シーケンシング。次世代シーケンシングで利用可能な場合、POLE 変異の存在が収集されます)。
• 患者は、固形腫瘍における応答評価基準（RECIST）1.1ガイドラインに従って、測定可能な転移性疾患を有する必要があります
• 患者は穿孔または瘻孔の病歴を持ってはなりません

• 安全性コホート（フェーズI）の場合：研究への登録前に0〜2回の以前の治療ラインがあり、オキサリプラチンの最終投与から3か月以内に事前の進行がない転移性結腸直腸癌、以前のオキサリプラチン曝露の場合。 -登録前の最後の治療後の放射線学的進行の証拠を文書化する必要があります

  • 以前にFOLFOX療法を受けた患者は、用量変更を必要とすべきではなく、許容できない毒性を経験してはなりません
  • 以前に他の 5-FU ベースの治療を受けた患者は、2 週間ごとに 2400 mg/m^2 未満のフルオロウラシル (5-FU) の用量変更を必要としませんでした。
  • -以前のオキサリプラチン過敏症はありません
  • 最後の前の化学療法および研究治療の開始から4週間が経過している必要があります
• 有効性コホート (第 II 相) の場合: 転移性疾患に対する治療歴はありません。 以前に FOLFOX アジュバント療法が施行された場合、アジュバント療法完了後最初の 12 か月以内に疾患再発の証拠があってはなりません。
• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN) (プロトコル療法の 1 日目の前の 7 日以内)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= < 2.5 x ULN、= < 5 x ULNの肝転移の存在が許可されていない場合（プロトコル療法の1日目の前7日以内）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）= <2.5 x ULN、= <5 x ULNの肝転移の存在が許可されていない限り（プロトコル療法の1日目の前7日以内）
• -クレアチニンクリアランス> = 40 ml /分（プロトコル療法の1日目の前7日以内）
• -アルカリホスファターゼ=<3 x ULN（プロトコル療法の1日目の前7日以内）
• -ヘモグロビン> = 9 g / dl（プロトコル療法の1日目の前7日以内）
• -絶対好中球数（ANC）> = 1500 / ul（プロトコル療法の1日目の前の7日以内）
• 血小板 >= 100,000/mm^3 (プロトコル療法の 1 日目の前 7 日以内)
• -アルブミン> = 3.0 g / dl（プロトコル療法の1日目の前7日以内）

• -出産の可能性のある女性（WOCBP）：陰性の尿または血清妊娠検査（プロトコル療法の1日前の7日以内）

  • 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります

  • 次のように定義される出産の可能性のない女性:

    • >= 50 歳以上で、1 年以上月経がない
    • -子宮摘出術および両側卵巣摘出術のない2年以上の無月経および研究前の閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン値（スクリーニング）評価
    • 状態は、子宮摘出術後、両側卵巣摘出術、または卵管結紮です。
• 生殖能力のある女性患者は、オキサリプラチンの投与中および最終投与後 9 か月間、効果的な避妊を行わなければなりません。 生殖能力のある女性パートナーを持つ男性は、オキサリプラチンの投与中および最終投与後 6 か月間、効果的な避妊を行わなければなりません。 バルスチリマブおよび/またはボテンシリマブを中止する前に、患者がオキサリプラチンを 9 か月以上 (女性) または 6 か月以上 (男性) 中止する場合、出産の可能性のある女性および男性は、効果的な避妊法を使用するか、妊娠期間中は​​性行為を控えなければなりません。 -バルスチリマブおよび/またはボテンシリマブの最後の投与後、少なくとも90日間の研究

除外基準:

• 以前の免疫療法
• -14日以内のコルチコステロイド（> 10 mgの毎日のプレドニゾン相当）または30日以内の別の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の患者 研究治療の最初の投与。 吸入ステロイドまたは局所ステロイド、および副腎置換ステロイド用量 > 10 mg/日のプレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます
• -以前の同種臓器移植
• -ポート配置などの軽微な手順を除いて、研究治療の4週間前までの外科的介入
• -治験薬成分のいずれかに対する以前のアレルギー反応または過敏症
• -治療を開始する前の2年以内に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の病歴、すなわち、疾患修飾薬または免疫抑制薬の使用
• 収縮期血圧（SBP）> 150、拡張期血圧（DBP）> 90として定義される制御されていない高血圧
• -登録前の過去30日間の急性血栓性静脈イベントの履歴。 30日以内であれば、患者は抗凝固薬を服用しており、症状がないはずです
• -臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患：登録から12か月以内の脳血管障害/脳卒中または心筋梗塞、不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス> = III）、または投薬を必要とする重度の制御不能な心不整脈
• 切除されていない原発性または癌腫症に関連する閉塞性腸症状
• -以前のがん治療からの持続的な毒性（有害事象の共通用語基準[CTCAE]グレード> = 2）、薬物療法で安定した内分泌障害、グレード1以下の安定した神経障害、および脱毛症を除く
• 癒えない傷
• 症候性活動性出血
• >= 2+タンパク質および>= 1.0 gのタンパク質によって示されるグレード>= 2のタンパク尿 24時間の尿収集で（ディップスティック尿検査で> = 2+のタンパク質があることが判明した患者は、24時間の尿収集が必要であり、<1を示す必要があります研究に適格であるためには、24時間でgのタンパク質）

• -活動性の脳転移または軟膜髄膜転移を伴う以下の例外：

  • 脳転移の治療には、a) 外科的切除、または b) 定位放射線手術が必要です。 これらの患者は、脳転移を管理する目的で無作為化の 10 日以上前にステロイドを使用していない必要があります。 外科的切除または定位放射線手術後、治療から少なくとも 4 週間後に脳の画像検査を繰り返し、進行の欠如を記録する必要があります。
• -治療を必要とする同時悪性腫瘍（スクリーニング中に存在）または以前の悪性腫瘍の病歴 研究治療の最初の投与前の2年以内にアクティブ、すなわち、以前の悪性腫瘍の病歴を持つ患者は、治療が最初の投与の少なくとも2年前に完了した場合に適格です研究治療の結果であり、患者に疾患の証拠はありません。 -以前の初期段階の基底/扁平上皮細胞皮膚がん、アクティブサーベイランスに適格な低リスク前立腺がん、または非浸潤性または in situ がんの病歴があり、いつでも決定的な治療を受けている患者も適格です
• -現在の間質性肺疾患（ILD）または肺炎の証拠、またはILDまたは高用量のグルココルチコイドを必要とする非感染性肺炎の既往歴
• -研究の要件への協力を妨げる精神障害または物質乱用障害
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、併存疾患、治療、活動中の感染症、または実験室の異常の履歴または現在の証拠、研究の全期間にわたる患者の参加を妨げる、または最善の利益にはなりません治療する研究者の意見で、参加する患者の
• -軽度または無症候性感染症の場合は10日以内、重度/重篤な病気の場合は20日以内の既知の以前の重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染 1日目（C1D1）
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) による制御不能な感染。 -安定した高活性抗レトロウイルス療法（HAART）を受けており、ウイルス量が検出されず、CD4数が正常である患者 研究に参加する前の少なくとも6か月は適格です。 スクリーニング時のHIVの血清学的検査は必要ありません
• -B型肝炎ウイルス（HBV）表面抗原に陽性であることが知られている、または急性または慢性感染を示すHBVのその他の陽性検査。 -抗HBV療法を受けている、または受けていて、HBVデオキシリボ核酸（DNA）が少なくとも6か月検出されていない患者 研究に参加する資格があります。 スクリーニング時のHBVの血清学的検査は必要ありません
• -陽性の血清学によって決定され、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によって確認された、既知のアクティブなC型肝炎ウイルス（HCV）。 抗レトロウイルス療法を受けている、または受けた患者は、試験に参加する前の少なくとも6か月間、PCRによりウイルスがない場合に適格です。 スクリーニング時のHCVの血清学的検査は必要ありません
• -登録時にグレード2以上の神経障害
• 完全静脈栄養または静脈内水分補給への依存
• -治験責任医師の判断で、臨床研究手順に関する安全性の懸念により、臨床研究への患者の参加を禁忌とするその他の状態
• -研究者の意見では、すべての研究手順を遵守できない可能性がある参加者候補（実現可能性/物流に関連するコンプライアンスの問題を含む）