FOLFOX og Bevacizumab i kombinasjon med Botensilimab og Balstilimab (3B-FOLFOX) for behandling av mikrosatellittstabil (MSS) metastatisk kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant

  • Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Alder: >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Forventet levealder >= 3 måneder
• Pasienter bør ha en patologisk bevist diagnose av kolorektalt adenokarsinom
• Histologisk eller cytologisk bekreftet mikrosatellittstabilt (MSS) adenokarsinom i tykktarm eller rektum. Mikrosatellittstatus bør utføres i henhold til lokal standard for praksis (immunhistokjemi [IHC] og eller polymerasekjedereaksjon [PCR], eller neste generasjons sekvensering, tilstedeværelsen av POLE-mutasjoner vil bli samlet inn hvis tilgjengelig gjennom neste generasjons sekvensering)
• Pasienter bør ha målbar metastatisk sykdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 retningslinjer
• Pasienter bør ikke ha hatt perforasjoner eller fistler i anamnesen

• For sikkerhetskohortene (fase I): Metastatisk kolorektal kreft med 0 til 2 tidligere behandlingslinjer før innrullering i studien og uten forutgående progresjon innen 3 måneder fra siste dose med oksaliplatin, ved tidligere eksponering for oksaliplatin. Bevis på radiografisk progresjon etter siste behandling før innskrivning bør dokumenteres

  • Pasienter med tidligere FOLFOX-behandling bør ikke ha nødvendige doseendringer og bør ikke ha opplevd uakseptable toksisiteter
  • Pasienter med andre tidligere 5-FU-baserte terapier skal ikke ha nødvendig tidligere fluorouracil (5-FU) dosemodifikasjoner under 2400 mg/m^2 hver 2. uke
  • Ingen tidligere overfølsomhet for oksaliplatin
  • Det skal ha gått 4 uker fra forrige tidligere kjemoterapi og oppstart av studiebehandling
• For effektkohorter (fase II): Ingen tidligere behandling for metastatisk sykdom. Hvis tidligere FOLFOX adjuvant behandling ble gitt, skal det ikke være tegn på tilbakefall av sykdom innen de første 12 månedene etter fullført adjuvant behandling
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, med mindre tilstedeværelse av levermetastaser der =< 5 x ULN er tillatt (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN, med mindre tilstedeværelse av levermetastaser der =< 5 x ULN er tillatt (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Kreatininclearance >= 40 ml/min (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Alkalisk fosfatase =< 3 x ULN (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/ul (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Blodplater >= 100 000/mm^3 (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)
• Albumin >= 3,0 g/dl (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)

• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest (innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling)

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig

  • Kvinner i ikke-fertil alder definert som:

    • >= 50 år og ikke hatt mens på mer enn 1 år
    • Amenoreisk i >= 2 år uten hysterektomi og bilateral ooforektomi og en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved pre-studie (screening) evaluering
    • Status er post-hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ligering
• Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må bruke effektiv prevensjon mens de får oksaliplatin og i 9 måneder etter siste dose. Menn med kvinnelige partnere med reproduksjonspotensial må bruke effektiv prevensjon mens de får oksaliplatin og i 6 måneder etter siste dose. Hvis pasienter avbryter oksaliplatin mer enn 9 måneder (kvinner) eller 6 måneder (menn) før seponering av balstilimab og/eller botensilimab, må kvinner og menn i fertil alder bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra seksuell aktivitet i løpet av studie gjennom minst 90 dager etter siste dose av balstilimab og/eller botensilimab

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere immunterapi
• Pasienter med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) innen 14 dager eller annen immunsuppressiv medisin innen 30 dager etter første dose av studiebehandlingen. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Tidligere allogen organtransplantasjon
• Kirurgisk inngrep innen 4 uker før studiebehandling, bortsett fra mindre prosedyrer som portplassering
• Tidligere allergisk reaksjon eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentets komponenter
• Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling innen 2 år før behandlingsstart, dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler eller immunsuppressive medikamenter
• Ukontrollert hypertensjon, definert som systolisk blodtrykk (SBP) >150, diastolisk blodtrykk (DBP) > 90
• Anamnese med akutte trombotiske venøse hendelser de siste 30 dagene før registrering. Hvis innen 30 dager, bør pasienten være på antikoagulantia og uten symptomer
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag eller hjerteinfarkt innen 12 måneder etter registrering, ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse >= III), eller alvorlig ukontrollert hjertearytmi som krever medisinering
• Obstruktive tarmsymptomer relatert til ureseksjonert primær eller karsinomatose
• Eventuelle vedvarende toksisiteter (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad >= 2) fra tidligere kreftbehandling, unntatt endokrinopatier stabile på medisiner, stabil nevropati som er grad 1 eller lavere, og alopecia
• Ikke-helende sår
• Symptomatisk aktiv blødning
• Grad >= 2 proteinuri som demonstrert av >= 2+ protein og >= 1,0 g protein med 24-timers urinoppsamling (pasienter som har vist seg å ha >= 2+ protein på peilepinne urinalyse må ha 24-timers urinsamling og demonstrere < 1 g protein i løpet av 24 timer for å være kvalifisert for studien)

• Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser med følgende unntak:

  • Behandlede hjernemetastaser krever a) kirurgisk reseksjon, eller b) stereotaktisk radiokirurgi. Disse pasientene må være fri for steroider >= 10 dager før randomisering for å håndtere hjernemetastaser. Gjenta hjerneavbildning etter kirurgisk reseksjon eller stereotaktisk radiokirurgi minst 4 uker etter behandling bør dokumentere manglende progresjon
• Samtidig malignitet (tilstede under screening) som krever behandling eller historie med tidligere malignitet aktiv innen 2 år før den første dosen av studiebehandlingen, dvs. pasienter med tidligere malignitet i anamnesen er kvalifisert dersom behandlingen ble fullført minst 2 år før den første dosen av studiebehandling og pasienten har ingen tegn på sykdom. Pasienter med tidligere tidlig stadium av basal/plateepitelhudkreft, lavrisiko prostatakreft kvalifisert for aktiv overvåking eller ikke-invasive eller in situ kreftformer som har gjennomgått definitiv behandling til enhver tid er også kvalifisert
• Eventuelle tegn på nåværende interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever høye doser glukokortikoider
• Psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene til studien
• Anamnese eller nåværende bevis på enhver tilstand, komorbiditet, terapi, aktive infeksjoner eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i den beste interessen. av pasienten til å delta, etter den behandlende utrederens oppfatning
• Kjent tidligere alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infeksjon innen 10 dager for milde eller asymptomatiske infeksjoner eller 20 dager for alvorlig/kritisk sykdom før syklus 1 dag 1 (C1D1)
• Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Pasienter på stabil høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig virusmengde og normale CD4-tall i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert. Serologisk testing for HIV ved screening er ikke nødvendig
• Kjent å være positiv for hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen, eller enhver annen positiv test for HBV som indikerer akutt eller kronisk infeksjon. Pasienter som får eller har mottatt anti-HBV-behandling og har upåviselig HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) i minst 6 måneder før studiestart er kvalifisert. Serologisk testing for HBV ved screening er ikke nødvendig
• Kjent aktivt hepatitt C-virus (HCV) bestemt ved positiv serologi og bekreftet ved polymerasekjedereaksjon (PCR). Pasienter på eller som har mottatt antiretroviral behandling er kvalifisert forutsatt at de er virusfrie ved PCR i minst 6 måneder før studiestart. Serologisk testing for HCV ved screening er ikke nødvendig
• Grad 2 eller høyere nevropati på tidspunktet for påmelding
• Avhengighet av total parenteral ernæring eller intravenøs hydrering
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)