FOLFOX e Bevacizumab in combinazione con Botensilimab e Balstilimab (3B-FOLFOX) per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico microsatellite stabile (MSS)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali
• Età: >= 18 anni
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 1
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• I pazienti devono avere una diagnosi patologicamente provata di adenocarcinoma colorettale
• Adenocarcinoma microsatellite stabile (MSS) confermato istologicamente o citologicamente del colon o del retto. Lo stato dei microsatelliti deve essere eseguito secondo lo standard locale di pratica (immunoistochimica [IHC] e/o reazione a catena della polimerasi [PCR], o sequenziamento di nuova generazione, la presenza di mutazioni POLE sarà raccolta se disponibile attraverso il sequenziamento di nuova generazione)
• I pazienti devono avere una malattia metastatica misurabile secondo le linee guida RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1
• I pazienti non devono avere una storia di perforazioni o fistole

• Per le coorti di sicurezza (fase I): carcinoma colorettale metastatico con da 0 a 2 precedenti linee di terapia prima dell'arruolamento nello studio e senza precedente progressione entro 3 mesi dall'ultima dose di oxaliplatino, in caso di precedente esposizione a oxaliplatino. Devono essere documentate le prove della progressione radiografica dopo l'ultimo trattamento prima dell'arruolamento

  • I pazienti con precedente terapia con FOLFOX non dovrebbero aver richiesto modifiche della dose e non dovrebbero aver manifestato tossicità inaccettabili
  • I pazienti con altre precedenti terapie a base di 5-FU non dovrebbero aver richiesto precedenti modifiche della dose di fluorouracile (5-FU) al di sotto di 2400 mg/m^2 ogni 2 settimane
  • Nessuna precedente ipersensibilità all'oxaliplatino
  • Devono essere trascorse 4 settimane dall'ultima chemioterapia precedente e dall'inizio del trattamento in studio
• Per le coorti di efficacia (fase II): nessun trattamento precedente per la malattia metastatica. Se è stata somministrata una precedente terapia adiuvante con FOLFOX, non dovrebbero esserci prove di recidiva della malattia entro i primi 12 mesi dopo il completamento della terapia adiuvante
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche per le quali è consentito =< 5 x ULN (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN, a meno che non siano presenti metastasi epatiche per le quali è consentito =< 5 x ULN (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Clearance della creatinina >= 40 ml/min (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Fosfatasi alcalina = < 3 x ULN (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Emoglobina >= 9 g/dl (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia protocollare)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/ul (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Piastrine >= 100.000/mm^3 (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Albumina >= 3,0 g/dl (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urine o siero negativo (entro 7 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

  • Donne in età non fertile definite come:

    • >= 50 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per più di 1 anno
    • Amenorroica da >= 2 anni senza isterectomia e ovariectomia bilaterale e valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione pre-studio (screening)
    • Lo stato è post-isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube
• Le donne con potenziale riproduttivo devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con oxaliplatino e per 9 mesi dopo la dose finale. Gli uomini con partner femminili con potenziale riproduttivo devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con oxaliplatino e per 6 mesi dopo la dose finale. Se i pazienti interrompono oxaliplatino più di 9 mesi (femmine) o 6 mesi (maschi) prima dell'interruzione di balstilimab e/o botensilimab, le donne e i maschi in età fertile devono utilizzare un efficace metodo di controllo delle nascite o astenersi dall'attività sessuale per il corso del studio per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di balstilimab e/o botensilimab

Criteri di esclusione:

• Immunoterapia precedente
• - Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) entro 14 giorni o un altro farmaco immunosoppressore entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi sostitutivi surrenali > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Precedente trapianto di organi allogenici
• Intervento chirurgico entro 4 settimane prima del trattamento in studio, ad eccezione di procedure minori come il posizionamento del port
• Precedente reazione allergica o ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del farmaco in studio
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico entro 2 anni prima dell'inizio del trattamento, cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia o farmaci immunosoppressori
• Ipertensione non controllata, definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) >150, pressione arteriosa diastolica (DBP) >90
• Storia di eventi venosi trombotici acuti negli ultimi 30 giorni prima dell'arruolamento. Se entro 30 giorni, il paziente deve essere in terapia anticoagulante e senza sintomi
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus o infarto del miocardio entro 12 mesi dall'arruolamento, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association >= III) o grave aritmia cardiaca incontrollata che richieda farmaci
• Sintomi ostruttivi intestinali correlati a carcinosi primaria o carcinosi non resecata
• Qualsiasi tossicità persistente (grado dei criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] >= 2) da precedente terapia antitumorale, escluse endocrinopatie stabili con farmaci, neuropatia stabile di grado 1 o inferiore e alopecia
• Ferite che non guariscono
• Sanguinamento attivo sintomatico
• Proteinuria di grado >= 2 come dimostrato da >= 2+ proteine ​​e >= 1,0 g di proteine ​​con raccolta delle urine delle 24 ore (i pazienti con >= 2+ proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick devono avere una raccolta delle urine delle 24 ore e dimostrare < 1 g di proteine ​​in 24 ore per essere ammessi allo studio)

• Metastasi cerebrali attive o metastasi leptomeningee con le seguenti eccezioni:

  • Le metastasi cerebrali trattate richiedono a) resezione chirurgica o b) radiochirurgia stereotassica. Questi pazienti devono essere senza steroidi >= 10 giorni prima della randomizzazione allo scopo di gestire le loro metastasi cerebrali. Ripetere l'imaging cerebrale dopo resezione chirurgica o radiochirurgia stereotassica almeno 4 settimane dopo il trattamento dovrebbe documentare la mancanza di progressione
• Tumore maligno concomitante (presente durante lo screening) che richiede trattamento o anamnesi di precedente tumore maligno attivo entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, vale a dire, i pazienti con una storia di precedente tumore maligno sono ammissibili se il trattamento è stato completato almeno 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio e il paziente non presenta segni di malattia. Sono ammissibili anche i pazienti con anamnesi di carcinoma cutaneo a cellule basali/squamose in stadio iniziale, carcinoma prostatico a basso rischio idonei per la sorveglianza attiva o tumori non invasivi o in situ sottoposti a trattamento definitivo in qualsiasi momento
• Qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite in atto o una precedente storia di ILD o polmonite non infettiva che richieda glucocorticoidi ad alte dosi
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, comorbilità, terapia, infezione attiva o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante
• Precedente infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) da sindrome respiratoria acuta grave nota entro 10 giorni per infezioni lievi o asintomatiche o 20 giorni per malattia grave/critica prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1)
• Infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono ammissibili i pazienti in terapia antiretrovirale altamente attiva stabile (HAART) con carica virale non rilevabile e conta CD4 normale per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HIV allo screening
• Noto per essere positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi altro test positivo per HBV che indichi un'infezione acuta o cronica. Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo o che hanno ricevuto una terapia anti-HBV e hanno HBV acido deossiribonucleico (DNA) non rilevabile per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HBV allo screening
• Virus dell'epatite C (HCV) attivo noto come determinato dalla sierologia positiva e confermato dalla reazione a catena della polimerasi (PCR). I pazienti in o che hanno ricevuto una terapia antiretrovirale sono idonei a condizione che siano privi di virus mediante PCR per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio. Non è richiesto il test sierologico per l'HCV allo screening
• Neuropatia di grado 2 o superiore al momento dell'arruolamento
• Dipendenza dalla nutrizione parenterale totale o dall'idratazione endovenosa
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)