FOLFOX ja bevasitsumabi yhdistelmänä botensilimabin ja balstilimabin (3B-FOLFOX) kanssa mikrosatelliittistabiilin (MSS) metastaattisen kolorektaalisyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan ja/tai laillisesti valtuutetun edustajan dokumentoitu tietoinen suostumus

  • Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa toimielinten ohjeiden mukaisesti
• Ikä: >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Elinajanodote >= 3 kuukautta
• Potilailla tulee olla patologisesti todistettu paksusuolen adenokarsinooman diagnoosi
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paksu- tai peräsuolen mikrosatelliittistabiili (MSS) adenokarsinooma. Mikrosatelliitin tila tulee määrittää paikallisen käytännön mukaisesti (immunohistokemia [IHC] ja/tai polymeraasiketjureaktio [PCR] tai seuraavan sukupolven sekvensointi, POLE-mutaatioiden esiintyminen kerätään, jos niitä on saatavilla seuraavan sukupolven sekvensoinnilla)
• Potilailla tulee olla mitattavissa oleva metastaattinen sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 ohjeiden mukaisesti
• Potilailla ei saa olla perforaatioita tai fisteleitä

• Turvallisuuskohortit (vaihe I): Metastaattinen paksusuolen syöpä, jossa on 0–2 aikaisempaa hoitojaksoa ennen tutkimukseen osallistumista ja ilman aiempaa etenemistä 3 kuukauden kuluessa viimeisestä oksaliplatiiniannoksesta, jos aikaisempi oksaliplatiinialtistus. Todisteet radiologisesta etenemisestä viimeisen hoidon jälkeen ennen ilmoittautumista on dokumentoitava

  • Potilailla, jotka ovat saaneet aikaisempaa FOLFOX-hoitoa, ei pitäisi olla tarvittavia annosmuutoksia, eikä heillä olisi pitänyt kokea ei-hyväksyttävää toksisuutta
  • Potilaiden, jotka ovat saaneet muita aiempia 5-FU-pohjaisia ​​hoitoja, ei olisi pitänyt tarvita aikaisempia fluorourasiilin (5-FU) annoksen muutoksia alle 2400 mg/m^2 kahden viikon välein
  • Ei aikaisempaa yliherkkyyttä oksaliplatiinille
  • 4 viikkoa olisi pitänyt kulua edellisestä kemoterapiasta ja tutkimushoidon aloittamisesta
• Tehokohortit (vaihe II): Ei aikaisempaa hoitoa metastaattiseen sairauteen. Jos aiempaa FOLFOX-adjuvanttihoitoa on annettu, ei pitäisi olla merkkejä taudin uusiutumisesta ensimmäisten 12 kuukauden aikana adjuvanttihoidon päättymisen jälkeen.
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x ULN, ellei maksaetäpesäkkeitä, joiden kohdalla = < 5 x ULN sallitaan (7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 x ULN, ellei maksaetäpesäkkeitä, joille = < 5 x ULN sallitaan (7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Kreatiniinipuhdistuma >= 40 ml/min (7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Alkalinen fosfataasi = < 3 x ULN (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/ul (7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)
• Verihiutaleet >= 100 000/mm^3 (7 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitopäivää)
• Albumiini >= 3,0 g/dl (7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti (7 päivän sisällä ennen protokollahoidon päivää 1)

  • Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti

  • Naiset, jotka eivät ole raskaana, määritellään seuraavasti:

    • >= 50-vuotias eikä kuukautisia ole ollut yli 1 vuoteen
    • Amenorrea yli 2 vuotta ilman kohdunpoistoa ja molemminpuolista munanpoistoa ja follikkelia stimuloivan hormonin arvo postmenopausaalisella alueella esitutkimuksen (seulonta) arvioinnin perusteella
    • Tila on kohdunpoiston, molemminpuolisen munanpoiston tai munanjohtimen ligaation jälkeinen
• Lisääntymiskykyisten naispotilaiden on käytettävä tehokasta ehkäisyä oksaliplatiinihoidon aikana ja 9 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Miesten, joiden naiskumppani on lisääntymiskykyinen, on käytettävä tehokasta ehkäisyä oksaliplatiinihoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Jos potilaat lopettavat oksaliplatiinin käytön yli 9 kuukautta (naiset) tai 6 kuukautta (miehet) ennen balstilimabin ja/tai botensilimabin käytön lopettamista, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättäydyttävä seksuaalisesta toiminnasta hoidon aikana. tutkimus vähintään 90 päivää viimeisen balstilimabi- ja/tai botensilimabiannoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi immunoterapia
• Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä) 14 päivän sisällä tai muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä 30 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset > 10 mg päivittäistä prednisoniekvivalenttia ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.
• Aikaisempi allogeeninen elinsiirto
• Kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa, lukuun ottamatta pieniä toimenpiteitä, kuten porttisijoitusta
• Aikaisempi allerginen reaktio tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeen aineosalle
• Aktiivinen autoimmuunisairaus tai aiempi autoimmuunisairaus, joka vaati systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä ennen hoidon aloittamista, eli sairautta modifioivien aineiden tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö
• Hallitsematon verenpaine, joka määritellään systoliseksi verenpaineeksi (SBP) > 150, diastoliseksi verenpaineeksi (DBP) > 90
• Aiemmat akuutit tromboottiset laskimotapahtumat viimeisten 30 päivän aikana ennen ilmoittautumista. Jos 30 päivän kuluessa, potilaan tulee käyttää antikoagulantteja ja ilman oireita
• Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus tai sydäninfarkti 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta, epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka >= III) tai vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä
• Ahtauttavat suolen oireet, jotka liittyvät leikkaamattomaan primaariseen tai karsinomatoosiin
• Mikä tahansa jatkuva toksisuus (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE], luokka >= 2) aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta endokrinopatiat, jotka pysyvät ennallaan lääkityksellä, stabiili neuropatia, joka on luokka 1 tai vähemmän, ja hiustenlähtö
• Parantumattomat haavat
• Oireinen aktiivinen verenvuoto
• Asteen >= 2 proteinuria osoittaa >= 2+ proteiinia ja >= 1,0 g proteiinia 24 tunnin virtsankeruussa (potilailla, joilla on >= 2+ proteiinia mittatikulla tehdyssä virtsan analyysissä, on kerättävä 24 tunnin virtsa ja osoitettava < 1 g proteiinia 24 tunnissa voidakseen osallistua tutkimukseen)

• Aktiiviset aivometastaasit tai leptomeningeaaliset metastaasit seuraavin poikkeuksin:

  • Hoidetut aivometastaasit vaativat a) kirurgisen resektion tai b) stereotaktisen radiokirurgia. Näiden potilaiden on oltava pois steroideista >= 10 päivää ennen satunnaistamista aivoetastaasien hallintaa varten. Toista aivokuvaus kirurgisen resektion tai stereotaktisen radiokirurgian jälkeen vähintään 4 viikon kuluttua hoidosta, jos etenemisen puute on todistettava
• Samanaikainen pahanlaatuinen syöpä (esillä seulonnan aikana), joka vaatii hoitoa tai aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen 2 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, eli potilaat, joilla on aiemmin ollut pahanlaatuinen kasvain, ovat kelvollisia, jos hoito on saatettu päätökseen vähintään 2 vuotta ennen ensimmäistä annosta potilaalla ei ole merkkejä sairaudesta. Potilaat, joilla on aiemmin ollut varhaisen vaiheen tyvi-/levyepiteelisyöpä, aktiiviseen seurantaan kelpaavaa matalariskistä eturauhassyöpää tai noninvasiivisia tai in situ -syöpää, jotka ovat saaneet lopullisen hoidon milloin tahansa, ovat myös kelpoisia.
• Kaikki todisteet nykyisestä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta (ILD) tai keuhkotulehduksesta tai aikaisemmasta ILD:stä tai ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta, joka vaatii suuria annoksia glukokortikoideja
• Psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa
• Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, samanaikaisesta sairaudesta, hoidosta, kaikista aktiivisista infektioista tai laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai jotka eivät ole parhaan edun mukaisia potilaan osallistumista hoitavan tutkijan mielestä
• Tunnettu aiempi vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -infektio 10 päivän sisällä lievistä tai oireettomista infektioista tai 20 päivän sisällä vaikeasta/kriittisestä sairaudesta ennen sykliä 1 päivä 1 (C1D1)
• Hallitsematon ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio. Potilaat, jotka ovat saaneet stabiilia erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa (HAART), joiden viruskuorma ja normaali CD4-määrä on vähintään 6 kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista, eivät ole havaittavissa. Serologista HIV-testiä seulonnassa ei vaadita
• Tiedetään olevan positiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) pinta-antigeenille tai muulle positiiviselle HBV-testille, joka viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon. Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet anti-HBV-hoitoa ja joilla ei ole havaittavissa HBV-deoksiribonukleiinihappoa (DNA) vähintään 6 kuukauden ajan ennen tutkimukseen osallistumista, ovat kelpoisia. Serologista HBV-testiä seulonnassa ei vaadita
• Tunnettu aktiivinen C-hepatiittivirus (HCV), määritetty positiivisella serologialla ja vahvistettu polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet antiretroviraalista hoitoa, ovat kelvollisia edellyttäen, että he ovat PCR:n perusteella viruksettomia vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista. Serologista HCV-testiä seulonnassa ei vaadita
• Asteen 2 tai korkeampi neuropatia ilmoittautumishetkellä
• Riippuvuus täydellisestä parenteraalisesta ravinnosta tai suonensisäisestä nesteytyksestä
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)