FOLFOX y bevacizumab en combinación con botensilimab y balstilimab (3B-FOLFOX) para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico estable en microsatélites (MSS)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.
• Edad: >= 18 años
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Los pacientes deben tener un diagnóstico patológicamente probado de adenocarcinoma colorrectal.
• Adenocarcinoma estable de microsatélites (MSS) confirmado histológica o citológicamente de colon o recto. El estado de los microsatélites se debe realizar según el estándar de práctica local (inmunohistoquímica [IHC] o reacción en cadena de la polimerasa [PCR], o secuenciación de próxima generación, la presencia de mutaciones POLE se recopilará si está disponible a través de la secuenciación de próxima generación)
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica medible según las pautas de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
• Los pacientes no deben tener antecedentes de perforaciones o fístulas.

• Para las cohortes de seguridad (fase I): cáncer colorrectal metastásico con 0 a 2 líneas de terapia previas antes de la inscripción en el estudio y sin progresión previa dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis de oxaliplatino, en caso de exposición previa a oxaliplatino. Debe documentarse la evidencia de progresión radiográfica después del último tratamiento antes de la inscripción

  • Los pacientes con tratamiento previo con FOLFOX no deberían haber requerido modificaciones de dosis y no deberían haber experimentado toxicidades inaceptables.
  • Los pacientes con otras terapias previas basadas en 5-FU no deberían haber requerido modificaciones previas de la dosis de fluorouracilo (5-FU) por debajo de 2400 mg/m^2 cada 2 semanas
  • Sin hipersensibilidad previa al oxaliplatino
  • Deben haber transcurrido 4 semanas desde la última quimioterapia previa y el inicio del tratamiento del estudio.
• Para las cohortes de eficacia (fase II): Sin tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Si se administró una terapia adyuvante previa con FOLFOX, no debe haber evidencia de recaída de la enfermedad dentro de los primeros 12 meses después de completar la terapia adyuvante.
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) (dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN, a menos que se permita la presencia de metástasis hepáticas para las cuales = < 5 x ULN (dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN, a menos que se permita la presencia de metástasis hepáticas para las cuales = < 5 x ULN (dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min (dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Fosfatasa alcalina = < 3 x ULN (dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/ul (dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Plaquetas >= 100,000/mm^3 (dentro de los 7 días previos al día 1 de la terapia del protocolo)
• Albúmina >= 3,0 g/dl (dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa (dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  • Mujeres en edad fértil definidas como:

    • >= 50 años de edad y no ha tenido menstruaciones por más de 1 año
    • Amenorreica durante >= 2 años sin histerectomía y ooforectomía bilateral y un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección)
    • El estado es poshisterectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas
• Las pacientes con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos mientras reciben oxaliplatino y durante los 9 meses posteriores a la dosis final. Los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos mientras reciben oxaliplatino y durante los 6 meses posteriores a la dosis final. Si los pacientes interrumpen el oxaliplatino más de 9 meses (mujeres) o 6 meses (hombres) antes de la interrupción del balstilimab y/o botensilimab, las mujeres y los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de la actividad sexual durante el transcurso del tratamiento. estudio durante al menos 90 días después de la última dosis de balstilimab y/o botensilimab

Criterio de exclusión:

• Inmunoterapia previa
• Pacientes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) dentro de los 14 días u otro medicamento inmunosupresor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Trasplante de órgano alogénico previo
• Intervención quirúrgica dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, excepto procedimientos menores como la colocación de un puerto
• Reacción alérgica previa o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico dentro de los 2 años antes de comenzar el tratamiento, es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad o fármacos inmunosupresores
• Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sistólica (PAS) > 150, presión arterial diastólica (PAD) > 90
• Antecedentes de eventos venosos trombóticos agudos en los últimos 30 días antes de la inscripción. Si dentro de los 30 días, el paciente debe estar en anticoagulantes y sin síntomas
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase de la New York Heart Association >= III) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación
• Síntomas intestinales obstructivos relacionados con tumor primario o carcinomatosis no resecado
• Cualquier toxicidad persistente (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] grado >= 2) de una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo endocrinopatías estables con medicamentos, neuropatía estable de grado 1 o menos y alopecia
• Heridas que no cicatrizan
• Sangrado activo sintomático
• Proteinuria de grado >= 2 demostrada por >= 2+ proteína y >= 1,0 g de proteína con recolección de orina de 24 horas (los pacientes que tienen >= 2+ proteína en el análisis de orina con tira reactiva deben tener una recolección de orina de 24 horas y demostrar < 1 g de proteína en 24 horas para ser elegible para el estudio)

• Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas con las siguientes excepciones:

  • Las metástasis cerebrales tratadas requieren a) resección quirúrgica, ob) radiocirugía estereotáctica. Estos pacientes deben estar sin esteroides >= 10 días antes de la aleatorización con el fin de controlar sus metástasis cerebrales. Repetir las imágenes del cerebro después de la resección quirúrgica o la radiocirugía estereotáctica al menos 4 semanas después del tratamiento debe documentar la falta de progresión
• Neoplasia maligna concurrente (presente durante la selección) que requiere tratamiento o antecedentes de neoplasia maligna previa activa dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, es decir, los pacientes con antecedentes de neoplasia maligna previa son elegibles si el tratamiento se completó al menos 2 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y el paciente no tiene evidencia de enfermedad. También son elegibles los pacientes con antecedentes de cáncer de piel de células basales/escamosas en etapa temprana, cáncer de próstata de bajo riesgo elegible para vigilancia activa o cánceres no invasivos o in situ que se hayan sometido a un tratamiento definitivo en cualquier momento.
• Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial actual (EPI) o neumonitis o antecedentes de EPI o neumonitis no infecciosa que requiera dosis altas de glucocorticoides
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio
• Historial o evidencia actual de cualquier condición, comorbilidad, terapia, cualquier infección activa o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante la duración completa del estudio o que no sea lo mejor para él. del paciente a participar, a juicio del investigador tratante
• Infección previa conocida por síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) dentro de los 10 días para infecciones leves o asintomáticas o 20 días para enfermedades graves/críticas antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1)
• Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Son elegibles los pacientes que reciben terapia antirretroviral altamente activa estable (HAART) con carga viral indetectable y recuentos de CD4 normales durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para el VIH en la selección.
• Se sabe que es positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (VHB), o cualquier otra prueba positiva para el VHB que indique una infección aguda o crónica. Los pacientes que reciben o han recibido terapia anti-VHB y tienen ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB indetectable durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio son elegibles. No se requieren pruebas serológicas para el VHB en la selección.
• Virus de la hepatitis C (VHC) activo conocido determinado por serología positiva y confirmado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes que reciben o han recibido terapia antirretroviral son elegibles siempre que estén libres de virus por PCR durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio. No se requieren pruebas serológicas para el VHC en la selección.
• Neuropatía de grado 2 o superior en el momento de la inscripción
• Dependencia de nutrición parenteral total o hidratación intravenosa
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)