FOLFOX e Bevacizumab em combinação com Botensilimab e Balstilimab (3B-FOLFOX) para o tratamento de câncer colorretal metastático estável por microssatélites (MSS)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Idade: >= 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) =< 1
• Expectativa de vida >= 3 meses
• Os pacientes devem ter um diagnóstico patologicamente comprovado de adenocarcinoma colorretal
• Adenocarcinoma estável microssatélite (MSS) confirmado histológica ou citologicamente do cólon ou reto. O status do microssatélite deve ser realizado de acordo com o padrão local de prática (imuno-histoquímica [IHC] e/ou reação em cadeia da polimerase [PCR] ou sequenciamento de próxima geração, a presença de mutações POLE será coletada se disponível por meio do sequenciamento de próxima geração)
• Os pacientes devem ter doença metastática mensurável de acordo com as diretrizes dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Os pacientes não devem ter histórico de perfurações ou fístulas

• Para as coortes de segurança (fase I): câncer colorretal metastático com 0 a 2 linhas anteriores de terapia antes da inscrição no estudo e sem progressão prévia dentro de 3 meses a partir da última dose de oxaliplatina, no caso de exposição prévia à oxaliplatina. A evidência de progressão radiográfica após o último tratamento antes da inscrição deve ser documentada

  • Pacientes com terapia prévia com FOLFOX não devem ter necessidade de modificações de dose e não devem ter experimentado toxicidades inaceitáveis
  • Pacientes com outras terapias anteriores à base de 5-FU não deveriam ter exigido modificações de dose anteriores de fluorouracil (5-FU) abaixo de 2.400 mg/m^2 a cada 2 semanas
  • Sem hipersensibilidade prévia à oxaliplatina
  • Devem ter decorrido 4 semanas desde a última quimioterapia anterior e o início do tratamento do estudo
• Para as coortes de eficácia (fase II): Sem tratamento prévio para doença metastática. Se a terapia adjuvante FOLFOX anterior foi administrada, não deve haver evidência de recidiva da doença nos primeiros 12 meses após a conclusão da terapia adjuvante
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x LSN, a menos que a presença de metástases hepáticas para as quais =< 5 x LSN seja permitida (dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN, a menos que a presença de metástases hepáticas para as quais =< 5 x LSN seja permitida (dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Depuração de creatinina >= 40 ml/min (dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Fosfatase alcalina = < 3 x LSN (dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1500/ul (nos 7 dias anteriores ao dia 1 da terapia de protocolo)
• Plaquetas >= 100.000/mm^3 (dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Albumina >= 3,0 g/dl (dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo (dentro de 7 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

  • Mulheres sem potencial para engravidar definidas como:

    • >= 50 anos de idade e não menstrua há mais de 1 ano
    • Amenorreica por >= 2 anos sem histerectomia e ooforectomia bilateral e um valor de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa após avaliação pré-estudo (triagem)
    • O status é pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária
• Mulheres com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com oxaliplatina e por 9 meses após a última dose. Homens com parceiras femininas com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos eficazes enquanto estiverem recebendo oxaliplatina e por 6 meses após a dose final. Se os pacientes descontinuarem a oxaliplatina mais de 9 meses (mulheres) ou 6 meses (homens) antes da descontinuação de balstilimabe e/ou botensilimabe, mulheres e homens com potencial para engravidar devem usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade sexual durante o estudar até pelo menos 90 dias após a última dose de balstilimab e/ou botensilimab

Critério de exclusão:

• imunoterapia prévia
• Pacientes com uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários equivalentes a prednisona) em 14 dias ou outro medicamento imunossupressor em 30 dias após a primeira dose do tratamento do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Transplante de órgão alogênico prévio
• Intervenção cirúrgica dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, exceto para procedimentos menores, como colocação de portas
• Reação alérgica prévia ou hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento do estudo
• Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico até 2 anos antes do início do tratamento, ou seja, com uso de agentes modificadores da doença ou drogas imunossupressoras
• Hipertensão não controlada, definida como pressão arterial sistólica (PAS) > 150, pressão arterial diastólica (PAD) > 90
• História de eventos venosos trombóticos agudos nos últimos 30 dias antes da inscrição. Se dentro de 30 dias, o paciente deve estar em uso de anticoagulantes e sem sintomas
• Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 12 meses após a inscrição, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (classe New York Heart Association >= III) ou arritmia cardíaca grave descontrolada que requer medicação
• Sintomas intestinais obstrutivos relacionados a carcinomatose primária ou não ressecada
• Quaisquer toxicidades persistentes (critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau > = 2) de terapia anterior contra o câncer, excluindo endocrinopatias estáveis ​​com medicação, neuropatia estável de grau 1 ou inferior e alopecia
• Feridas que não cicatrizam
• Sangramento ativo sintomático
• Proteinúria de grau >= 2 demonstrada por >= 2+ proteína e >= 1,0 g de proteína com coleta de urina de 24 horas (pacientes com >= 2+ proteína no exame de urina com vareta devem ter coleta de urina de 24 horas e demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas para ser elegível para o estudo)

• Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas com as seguintes exceções:

  • As metástases cerebrais tratadas requerem a) ressecção cirúrgica ou b) radiocirurgia estereotáxica. Esses pacientes devem estar sem esteróides >= 10 dias antes da randomização com o objetivo de controlar suas metástases cerebrais. Repetir imagens cerebrais após ressecção cirúrgica ou radiocirurgia estereotáxica pelo menos 4 semanas após o tratamento deve documentar a falta de progressão
• Malignidade concomitante (presente durante a triagem) que requer tratamento ou história de malignidade prévia ativa dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou seja, pacientes com história de malignidade prévia são elegíveis se o tratamento foi concluído pelo menos 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo e o paciente não tem evidência de doença. Pacientes com história prévia de câncer de pele basocelular/escamoso em estágio inicial, câncer de próstata de baixo risco elegíveis para vigilância ativa ou cânceres não invasivos ou in situ que foram submetidos a tratamento definitivo a qualquer momento também são elegíveis
• Qualquer evidência de doença pulmonar intersticial (DPI) atual ou pneumonite ou história prévia de DPI ou pneumonite não infecciosa que requeira altas doses de glicocorticóides
• Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo
• Histórico ou evidência atual de qualquer condição, comorbidade, terapia, qualquer infecção ativa ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não ser do melhor interesse do paciente para participar, na opinião do investigador responsável
• Infecção anterior conhecida por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2) dentro de 10 dias para infecções leves ou assintomáticas ou 20 dias para doença grave/crítica antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1)
• Infecção descontrolada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Os pacientes em terapia antirretroviral altamente ativa estável (HAART) com carga viral indetectável e contagens normais de CD4 por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. O teste sorológico para HIV na triagem não é necessário
• Conhecido por ser positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV), ou qualquer outro teste positivo para HBV indicando infecção aguda ou crônica. Os pacientes que estão recebendo ou receberam terapia anti-HBV e têm ácido desoxirribonucléico (DNA) HBV indetectável por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo são elegíveis. O teste sorológico para HBV na triagem não é necessário
• Vírus da hepatite C (HCV) ativo conhecido, determinado por sorologia positiva e confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR). Os pacientes em ou que receberam terapia antirretroviral são elegíveis desde que estejam livres de vírus por PCR por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. O teste sorológico para HCV na triagem não é necessário
• Neuropatia de grau 2 ou superior no momento da inscrição
• Dependência de nutrição parenteral total ou hidratação intravenosa
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a preocupações de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)