FOLFOX a bevacizumab v kombinaci s bottensilimabem a balstilimabem (3B-FOLFOX) pro léčbu mikrosatelitně stabilního (MSS) metastatického kolorektálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic
• Věk: >= 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce
• Pacienti by měli mít patologicky prokázanou diagnózu kolorektálního adenokarcinomu
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený mikrosatelitně stabilní (MSS) adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku. Stav mikrosatelitů by měl být proveden podle místní standardní praxe (imunohistochemie [IHC] a nebo polymerázová řetězová reakce [PCR] nebo sekvenování nové generace, přítomnost mutací POLE bude shromážděna, pokud je k dispozici prostřednictvím sekvenování nové generace)
• Pacienti by měli mít měřitelné metastatické onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Pacienti by neměli mít v anamnéze perforace nebo píštěle

• Pro bezpečnostní kohorty (fáze I): Metastatický kolorektální karcinom s 0 až 2 předchozími liniemi terapie před zařazením do studie a bez předchozí progrese během 3 měsíců od poslední dávky oxaliplatiny, v případě předchozí expozice oxaliplatině. Důkaz radiografické progrese po poslední léčbě před zařazením by měl být zdokumentován

  • U pacientů s předchozí terapií FOLFOX by neměly být vyžadovány úpravy dávky a neměli by mít nepřijatelnou toxicitu
  • U pacientů s jinou předchozí terapií založenou na 5-FU by neměla být nutná předchozí úprava dávky fluorouracilu (5-FU) pod 2400 mg/m^2 každé 2 týdny
  • Žádná předchozí hypersenzitivita na oxaliplatinu
  • Od poslední předchozí chemoterapie a zahájení studijní léčby by měly uplynout 4 týdny
• Pro kohorty účinnosti (fáze II): Žádná předchozí léčba metastatického onemocnění. Pokud byla dříve podávána adjuvantní léčba FOLFOX, neměly by být žádné známky relapsu onemocnění během prvních 12 měsíců po dokončení adjuvantní léčby
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Aspartátaminotransferáza (AST) = < 2,5 x ULN, pokud není povolena přítomnost jaterních metastáz, pro které = < 5 x ULN (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN, pokud není povolena přítomnost jaterních metastáz, pro které =< 5 x ULN (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Clearance kreatininu >= 40 ml/min (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Alkalická fosfatáza = < 3 x ULN (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
• Albumin >= 3,0 g/dl (během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru (do 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie)

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

  • Ženy s neplodným potenciálem definované jako:

    • >= 50 let a neměla menstruaci déle než 1 rok
    • Amenorea >= 2 roky bez hysterektomie a bilaterální ooforektomie a hodnoty folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí po vyhodnocení před studií (screeningu)
    • Stav je posthysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo podvázání vejcovodů
• Pacientky s reprodukčním potenciálem musí používat účinnou antikoncepci během užívání oxaliplatiny a po dobu 9 měsíců po poslední dávce. Muži s partnerkami s reprodukčním potenciálem musí během léčby oxaliplatinou a 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Pokud pacienti přeruší léčbu oxaliplatinou více než 9 měsíců (ženy) nebo 6 měsíců (muži) před přerušením léčby balstilimabem a/nebo botensilimabem, musí ženy a muži ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se v průběhu léčby zdržet sexuální aktivity. studie po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce balstilimabu a/nebo bottensilimabu

Kritéria vyloučení:

• Předchozí imunoterapie
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) během 14 dnů nebo jinou imunosupresivní medikaci během 30 dnů od první dávky studijní léčby. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Předchozí alogenní transplantace orgánů
• Chirurgická intervence během 4 týdnů před studijní léčbou, s výjimkou menších procedur, jako je umístění portu
• Předchozí alergická reakce nebo přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léčiva
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let před zahájením léčby, tj. s použitím látek modifikujících onemocnění nebo imunosupresiv
• Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) > 150, diastolický krevní tlak (DBP) > 90
• Anamnéza akutních trombotických žilních příhod v posledních 30 dnech před zařazením. Pokud do 30 dnů, pacient by měl užívat antikoagulancia a bez příznaků
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během 12 měsíců od zařazení, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (třída New York Heart Association >= III) nebo závažná nekontrolovaná srdeční arytmie vyžadující léčbu
• Symptomy obstrukčního střeva související s neresekovanou primární nebo karcinomatózou
• Jakákoli přetrvávající toxicita (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň >= 2) z předchozí léčby rakoviny, s výjimkou endokrinopatií stabilních na medikaci, stabilní neuropatie, která je stupně 1 nebo méně, a alopecie
• Nehojící se rány
• Symptomatické aktivní krvácení
• Stupeň >= 2 proteinurie, jak je prokázáno >= 2+ bílkovin a >= 1,0 g bílkovin při 24hodinovém sběru moči (pacienti, u kterých bylo zjištěno >= 2+ bílkovin při analýze moči pomocí proužku, musí mít 24hodinový sběr moči a prokázat < 1 g bílkovin za 24 hodin, abyste byli způsobilí ke studii)

• Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy s následujícími výjimkami:

  • Léčené mozkové metastázy vyžadují a) chirurgickou resekci, nebo b) stereotaktickou radiochirurgii. Tito pacienti musí být bez steroidů >= 10 dní před randomizací za účelem léčby jejich mozkových metastáz. Opakované zobrazení mozku po chirurgické resekci nebo stereotaktické radiochirurgii alespoň 4 týdny po léčbě by mělo dokumentovat nedostatek progrese
• Souběžná malignita (přítomná během screeningu) vyžadující léčbu nebo předchozí malignita v anamnéze aktivní během 2 let před první dávkou studijní léčby, tj. pacienti s anamnézou předchozí malignity jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena alespoň 2 roky před první dávkou studované léčby a pacient nemá žádné známky onemocnění. Pacienti s anamnézou dřívějšího raného stadia bazocelulárního/skvamocelulárního karcinomu kůže, nízkorizikového karcinomu prostaty způsobilého pro aktivní dohled nebo neinvazivního karcinomu nebo karcinomu in situ, kteří kdykoli podstoupili definitivní léčbu, jsou rovněž způsobilí
• Jakékoli známky současné intersticiální plicní choroby (ILD) nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza ILD nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů
• Psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, komorbidity, terapie, jakýchkoli aktivních infekcí nebo laboratorních abnormalit, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo nejsou v nejlepším zájmu pacienta k účasti, podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
• Známá předchozí infekce koronavirem 2 (SARS-CoV-2) s těžkým akutním respiračním syndromem během 10 dnů u mírných nebo asymptomatických infekcí nebo 20 dnů u závažných/kritických onemocnění před cyklem 1. den (C1D1)
• Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Vhodné jsou pacienti na stabilní vysoce aktivní antiretrovirové terapii (HAART) s nedetekovatelnou virovou náloží a normálním počtem CD4 po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HIV při screeningu není nutné
• Je známo, že je pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) nebo jakýkoli jiný pozitivní test na HBV indikující akutní nebo chronickou infekci. Do studie jsou zahrnuti pacienti, kteří dostávají nebo dostali anti-HBV terapii a mají nedetekovatelnou HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) po dobu alespoň 6 měsíců před vstupem do studie. Sérologické vyšetření na HBV při screeningu není vyžadováno
• Známý aktivní virus hepatitidy C (HCV) stanovený pozitivní sérologií a potvrzený polymerázovou řetězovou reakcí (PCR). Pacienti s antiretrovirovou terapií nebo pacienti, kteří podstoupili antiretrovirovou léčbu, jsou vhodní za předpokladu, že jsou alespoň 6 měsíců před vstupem do studie bez virů pomocí PCR. Sérologické vyšetření na HCV při screeningu není vyžadováno
• Neuropatie stupně 2 nebo vyšší v době zařazení
• Závislost na celkové parenterální výživě nebo nitrožilní hydrataci
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)