FOLFOX et bevacizumab en association avec le botensilimab et le balstilimab (3B-FOLFOX) pour le traitement du cancer colorectal métastatique microsatellite stable (MSS)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé

  • L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Âge : >= 18 ans
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Espérance de vie >= 3 mois
• Les patients doivent avoir un diagnostic pathologiquement prouvé d'adénocarcinome colorectal
• Adénocarcinome microsatellite stable (MSS) confirmé histologiquement ou cytologiquement du côlon ou du rectum. Le statut des microsatellites doit être effectué conformément aux normes de pratique locales (immunohistochimie [IHC] et/ou réaction en chaîne par polymérase [PCR], ou séquençage de nouvelle génération, la présence de mutations POLE sera collectée si disponible via le séquençage de nouvelle génération)
• Les patients doivent avoir une maladie métastatique mesurable conformément aux directives RECIST 1.1 des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides.
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de perforations ou de fistules

• Pour les cohortes de sécurité (phase I) : cancer colorectal métastatique avec 0 à 2 lignes de traitement antérieures avant l'inclusion dans l'étude et sans progression antérieure dans les 3 mois suivant la dernière dose d'oxaliplatine, en cas d'exposition antérieure à l'oxaliplatine. La preuve de la progression radiographique après le dernier traitement avant l'inscription doit être documentée

  • Les patients ayant déjà reçu un traitement par FOLFOX ne doivent pas avoir nécessité de modifications de dose et ne doivent pas avoir présenté de toxicités inacceptables
  • Les patients ayant déjà reçu d'autres traitements à base de 5-FU ne doivent pas avoir eu besoin de modifications de dose antérieures de fluorouracile (5-FU) inférieures à 2 400 mg/m^2 toutes les 2 semaines
  • Aucune hypersensibilité antérieure à l'oxaliplatine
  • 4 semaines doivent s'être écoulées entre la dernière chimiothérapie antérieure et le début du traitement à l'étude
• Pour les cohortes d'efficacité (phase II) : Aucun traitement antérieur pour la maladie métastatique. Si un traitement adjuvant antérieur par FOLFOX a été administré, il ne devrait y avoir aucun signe de rechute de la maladie dans les 12 premiers mois suivant la fin du traitement adjuvant
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN, sauf si la présence de métastases hépatiques pour lesquelles =< 5 x LSN est autorisée (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole thérapeutique)
• Alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN, sauf si la présence de métastases hépatiques pour lesquelles =< 5 x LSN est autorisée (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole thérapeutique)
• Clairance de la créatinine >= 40 ml/min (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Phosphatase alcaline = < 3 x LSN (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Hémoglobine >= 9 g/dl (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/ul (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Plaquettes> = 100 000/mm ^ 3 (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
• Albumine >= 3,0 g/dl (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

• Femmes en âge de procréer (WOCBP): test de grossesse urinaire ou sérique négatif (dans les 7 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)

  • Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire

  • Femmes en âge de procréer définies comme :

    • >= 50 ans et n'a pas eu de règles depuis plus d'un an
    • Aménorrhée depuis >= 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie bilatérale et une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage)
    • Le statut est post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature des trompes
• Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant qu'elles reçoivent de l'oxaliplatine et pendant 9 mois après la dernière dose. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant qu'ils reçoivent de l'oxaliplatine et pendant 6 mois après la dernière dose. Si les patients arrêtent l'oxaliplatine plus de 9 mois (femmes) ou 6 mois (hommes) avant l'arrêt du balstilimab et/ou du botensilimab, les femmes et les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace ou s'abstenir de toute activité sexuelle pendant la durée de la étude pendant au moins 90 jours après la dernière dose de balstilimab et/ou de botensilimab

Critère d'exclusion:

• Immunothérapie antérieure
• Patients présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) dans les 14 jours ou un autre médicament immunosuppresseur dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Transplantation d'organe allogénique antérieure
• Intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant le traitement de l'étude, à l'exception des procédures mineures telles que la mise en place d'un orifice
• Réaction allergique antérieure ou hypersensibilité à l'un des composants du médicament à l'étude
• Maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement, c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs
• Hypertension non contrôlée, définie comme une pression artérielle systolique (PAS) > 150, une pression artérielle diastolique (PAD) > 90
• Antécédents d'événements veineux thrombotiques aigus au cours des 30 derniers jours avant l'inscription. Si dans les 30 jours, le patient doit être sous anticoagulants et sans symptômes
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'inscription, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe de la New York Heart Association >= III) ou arythmie cardiaque grave non contrôlée nécessitant des médicaments
• Symptômes intestinaux obstructifs liés à une carcinomatose primaire ou non réséquée
• Toute toxicité persistante (Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] grade >= 2) d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion des endocrinopathies stables sous traitement médicamenteux, des neuropathies stables de grade 1 ou moins et de l'alopécie
• Plaies non cicatrisantes
• Saignement actif symptomatique
• Protéinurie de grade >= 2, démontrée par >= 2+ protéines et >= 1,0 g de protéines avec un prélèvement d'urine sur 24 heures (les patients présentant >= 2+ protéines lors d'une analyse d'urine sur bandelette doivent avoir un prélèvement d'urine sur 24 heures et démontrer < 1 g de protéines en 24 heures pour être éligible à l'étude)

• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées avec les exceptions suivantes :

  • Les métastases cérébrales traitées nécessitent a) une résection chirurgicale ou b) une radiochirurgie stéréotaxique. Ces patients doivent être sans stéroïdes >= 10 jours avant la randomisation dans le but de gérer leurs métastases cérébrales. Répéter l'imagerie cérébrale après une résection chirurgicale ou une radiochirurgie stéréotaxique au moins 4 semaines après le traitement doit documenter l'absence de progression
• Malignité concomitante (présente lors du dépistage) nécessitant un traitement ou des antécédents de malignité antérieure active dans les 2 ans précédant la première dose de traitement à l'étude, c'est-à-dire que les patients ayant des antécédents de malignité antérieure sont éligibles si le traitement a été terminé au moins 2 ans avant la première dose du traitement à l'étude et le patient ne présente aucun signe de maladie. Les patients ayant des antécédents de cancer basocellulaire/squameux de la peau à un stade précoce, de cancer de la prostate à faible risque éligibles à la surveillance active ou de cancers non invasifs ou in situ qui ont subi un traitement définitif à tout moment sont également éligibles
• Tout signe de maladie pulmonaire interstitielle actuelle (PI) ou de pneumonite ou d'antécédents de PID ou de pneumonite non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes à forte dose
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude
• Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, comorbidité, thérapie, toute infection active ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• Infection antérieure connue au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) dans les 10 jours pour les infections légères ou asymptomatiques ou 20 jours pour les maladies graves/critiques avant le cycle 1 jour 1 (C1D1)
• Infection incontrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients sous traitement antirétroviral hautement actif stable (HAART) avec une charge virale indétectable et un nombre de CD4 normal pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Le test sérologique pour le VIH lors du dépistage n'est pas requis
• Connu pour être positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB), ou tout autre test positif pour le VHB indiquant une infection aiguë ou chronique. Les patients qui reçoivent ou qui ont reçu un traitement anti-VHB et dont l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB est indétectable depuis au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude sont éligibles. Le test sérologique pour le VHB lors du dépistage n'est pas requis
• Virus de l'hépatite C (VHC) actif connu, déterminé par une sérologie positive et confirmé par la réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les patients sous ou ayant reçu un traitement antirétroviral sont éligibles à condition qu'ils soient exempts de virus par PCR pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude. Le test sérologique pour le VHC lors du dépistage n'est pas requis
• Neuropathie de grade 2 ou supérieur au moment de l'inscription
• Dépendance à la nutrition parentérale totale ou à l'hydratation intraveineuse
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)