FOLFOX en Bevacizumab in combinatie met Botensilimab en Balstilimab (3B-FOLFOX) voor de behandeling van microsatellietstabiele (MSS) gemetastaseerde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger

  • Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling
• Leeftijd: >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Levensverwachting >= 3 maanden
• Patiënten moeten een pathologisch bewezen diagnose van colorectaal adenocarcinoom hebben
• Histologisch of cytologisch bevestigd microsatellietstabiel (MSS) adenocarcinoom van colon of rectum. De microsatellietstatus moet worden uitgevoerd volgens de lokale praktijkstandaard (immunohistochemie [IHC] en/of polymerasekettingreactie [PCR], of sequentiëring van de volgende generatie, de aanwezigheid van POLE-mutaties zal worden verzameld indien beschikbaar via sequentiëring van de volgende generatie)
• Patiënten moeten een meetbare metastatische ziekte hebben volgens de richtlijnen voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) 1.1
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis van perforaties of fistels hebben

• Voor de veiligheidscohorten (fase I): Gemetastaseerde colorectale kanker met 0 tot 2 eerdere behandelingslijnen voorafgaand aan opname in de studie en zonder voorafgaande progressie binnen 3 maanden na de laatste dosis oxaliplatine, in het geval van eerdere blootstelling aan oxaliplatine. Bewijs van radiografische progressie na de laatste behandeling vóór opname moet worden gedocumenteerd

  • Bij patiënten die eerder met FOLFOX zijn behandeld, zouden geen dosisaanpassingen nodig moeten zijn en zouden geen onaanvaardbare toxiciteiten mogen optreden
  • Patiënten met andere eerdere op 5-FU gebaseerde therapieën hadden geen eerdere dosisaanpassingen van fluorouracil (5-FU) onder 2400 mg/m^2 om de 2 weken nodig mogen hebben
  • Geen eerdere overgevoeligheid voor oxaliplatine
  • Er zouden 4 weken moeten zijn verstreken vanaf de laatste eerdere chemotherapie en de start van de studiebehandeling
• Voor de werkzaamheidscohorten (fase II): Geen voorafgaande behandeling voor gemetastaseerde ziekte. Als eerdere adjuvante therapie met FOLFOX is toegediend, mag er geen bewijs zijn van terugval van de ziekte binnen de eerste 12 maanden na voltooiing van adjuvante therapie
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, tenzij aanwezigheid van levermetastasen waarvoor =< 5 x ULN is toegestaan ​​(binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN, tenzij aanwezigheid van levermetastasen waarvoor =< 5 x ULN is toegestaan ​​(binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Creatinineklaring >= 40 ml/min (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Alkalische fosfatase =< 3 x ULN (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Hemoglobine >= 9 g/dl (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/ul (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)
• Albumine >= 3,0 g/dl (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve urine- of serumzwangerschapstest (binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie)

  • Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist

  • Vrouwtjes die niet zwanger kunnen worden, gedefinieerd als:

    • >= 50 jaar oud is en langer dan 1 jaar geen menstruatie heeft gehad
    • >= 2 jaar amenorroe zonder hysterectomie en bilaterale ovariëctomie en een follikelstimulerende hormoonwaarde in het postmenopauzale bereik bij evaluatie voorafgaand aan de studie (screening)
    • Status is post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders
• Vrouwelijke vruchtbare patiënten moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met oxaliplatine en gedurende 9 maanden na de laatste dosis. Mannen met vruchtbare vrouwelijke partners moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met oxaliplatine en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. Als patiënten stoppen met oxaliplatine meer dan 9 maanden (vrouwen) of 6 maanden (mannen) voordat ze stoppen met balstilimab en/of botensilimab, moeten vrouwen en mannen die zwanger kunnen worden een effectieve anticonceptie gebruiken of zich onthouden van seksuele activiteit gedurende de duur van de zwangerschap. doorstudeer minimaal 90 dagen na de laatste dosis balstilimab en/of botensilimab

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande immunotherapie
• Patiënten met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) binnen 14 dagen of een andere immunosuppressieve medicatie binnen 30 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling vereist. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
• Eerdere allogene orgaantransplantatie
• Chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling, met uitzondering van kleine ingrepen zoals het plaatsen van een poort
• Eerdere allergische reactie of overgevoeligheid voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was binnen 2 jaar vóór aanvang van de behandeling, d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen of immunosuppressiva
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP)> 150, diastolische bloeddruk (DBP)> 90
• Geschiedenis van acute trombotische veneuze gebeurtenissen in de laatste 30 dagen vóór inschrijving. Als de patiënt binnen 30 dagen anticoagulantia gebruikt en geen symptomen heeft
• Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoeningen: cerebraal vasculair accident/beroerte of myocardinfarct binnen 12 maanden na inschrijving, instabiele angina, congestief hartfalen (New York Heart Association klasse >= III), of ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is
• Obstructieve darmsymptomen gerelateerd aan niet-geresectie primaire of carcinomatose
• Alle aanhoudende toxiciteiten (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad >= 2) van eerdere kankertherapie, met uitzondering van endocrinopathieën stabiel op medicatie, stabiele neuropathie van graad 1 of lager, en alopecia
• Niet-genezende wonden
• Symptomatische actieve bloeding
• Graad >= 2 proteïnurie zoals aangetoond door >= 2+ eiwit en >= 1,0 g eiwit met 24-uurs urineverzameling (patiënten die >= 2+ eiwit hebben bij dipstick-urineanalyse moeten 24-uurs urine-verzameling hebben en < 1 aantonen g eiwit in 24 uur om in aanmerking te komen voor de studie)

• Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen met de volgende uitzonderingen:

  • Behandelde hersenmetastasen vereisen a) chirurgische resectie, of b) stereotactische radiochirurgie. Deze patiënten moeten >= 10 dagen voorafgaand aan randomisatie geen steroïden meer gebruiken om hun hersenmetastasen te behandelen. Herhaal beeldvorming van de hersenen na chirurgische resectie of stereotactische radiochirurgie ten minste 4 weken na de behandeling om het gebrek aan progressie te documenteren
• Gelijktijdige maligniteit (aanwezig tijdens screening) waarvoor behandeling nodig is of een voorgeschiedenis van een eerdere maligniteit die actief is binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, d.w.z. patiënten met een voorgeschiedenis van een eerdere maligniteit komen in aanmerking als de behandeling ten minste 2 jaar voor de eerste dosis is afgerond studiebehandeling en de patiënt heeft geen bewijs van ziekte. Patiënten met een voorgeschiedenis van basaal-/plaveiselcelkanker in een vroeg stadium, prostaatkanker met laag risico die in aanmerking komen voor actieve bewaking of niet-invasieve of in situ kankers die op enig moment een definitieve behandeling hebben ondergaan, komen ook in aanmerking
• Enig bewijs van bestaande interstitiële longziekte (ILD) of pneumonitis of een voorgeschiedenis van ILD of niet-infectieuze pneumonitis waarvoor hoge doses glucocorticoïden nodig zijn
• Psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren
• Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, comorbiditeit, therapie, actieve infecties of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek kunnen verstoren of niet in het beste belang zijn van de patiënt om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Bekende eerdere infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) binnen 10 dagen voor milde of asymptomatische infecties of 20 dagen voor ernstige/kritieke ziekte voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1)
• Ongecontroleerde infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten die een stabiele zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting en normale CD4-waarden gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, komen in aanmerking. Serologisch testen op HIV bij screening is niet vereist
• Bekend als positief voor hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen, of een andere positieve test voor HBV die wijst op een acute of chronische infectie. Patiënten die anti-HBV-therapie krijgen of hebben gekregen en niet-detecteerbaar HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) hebben gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie, komen in aanmerking. Serologisch testen op HBV bij screening is niet vereist
• Bekend actief hepatitis C-virus (HCV) zoals bepaald door positieve serologie en bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR). Patiënten die antiretrovirale therapie ondergaan of hebben gekregen, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze virusvrij zijn door PCR gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Serologisch testen op HCV bij screening is niet vereist
• Graad 2 of hoger neuropathie op het moment van inschrijving
• Afhankelijkheid van totale parenterale voeding of intraveneuze hydratatie
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)