FOLFOX i bewacyzumab w skojarzeniu z botensilimabem i balstilimabem (3B-FOLFOX) w leczeniu stabilnego mikrosatelitarnie (MSS) przerzutowego raka jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego

  • W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Wiek: >= 18 lat
• Grupa Wschodniej Spółdzielni Onkologicznej (ECOG) =< 1
• Oczekiwana długość życia >= 3 miesiące
• Pacjenci powinni mieć potwierdzone patologicznie rozpoznanie gruczolakoraka jelita grubego
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy stabilny mikrosatelitarnie (MSS). Status mikrosatelitarny należy przeprowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki (immunohistochemia [IHC] i/lub reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR] lub sekwencjonowanie nowej generacji, obecność mutacji POLE zostanie zebrana, jeśli będzie dostępna, poprzez sekwencjonowanie nowej generacji)
• Zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1 pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę przerzutową
• Pacjenci nie powinni mieć historii perforacji lub przetok

• Dla kohort bezpieczeństwa (faza I): rak jelita grubego z przerzutami z 0 do 2 linii leczenia przed włączeniem do badania i bez wcześniejszej progresji w ciągu 3 miesięcy od ostatniej dawki oksaliplatyny, w przypadku wcześniejszej ekspozycji na oksaliplatynę. Należy udokumentować dowody progresji radiologicznej po ostatnim leczeniu przed włączeniem do badania

  • Pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię FOLFOX, nie powinni wymagać modyfikacji dawki i nie powinni doświadczać niedopuszczalnych objawów toksyczności
  • Pacjenci stosujący wcześniej inne terapie oparte na 5-FU nie powinni wymagać wcześniejszych modyfikacji dawki fluorouracylu (5-FU) poniżej 2400 mg/m^2 co 2 tygodnie
  • Brak wcześniejszej nadwrażliwości na oksaliplatynę
  • Od ostatniej wcześniejszej chemioterapii i rozpoczęcia leczenia w ramach badania powinny upłynąć 4 tygodnie
• Dla kohort oceniających skuteczność (faza II): Brak wcześniejszego leczenia choroby przerzutowej. Jeśli wcześniej stosowano leczenie uzupełniające FOLFOX, nie powinno być dowodów nawrotu choroby w ciągu pierwszych 12 miesięcy po zakończeniu leczenia uzupełniającego
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 7 dni przed 1. dniem terapii według protokołu)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, dla których dopuszczalne jest =< 5 x GGN (w ciągu 7 dni przed 1. dniem leczenia według protokołu)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) =< 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, dla których dopuszczalna jest wartość =< 5 x GGN (w ciągu 7 dni przed 1. dniem leczenia według protokołu)
• Klirens kreatyniny >= 40 ml/min (w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Fosfataza alkaliczna =< 3 x GGN (w ciągu 7 dni przed 1. dniem terapii według protokołu)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/ul (w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Płytki >= 100 000/mm^3 (w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Albumina >= 3,0 g/dl (w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy (w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

  • Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

  • Kobiety w wieku rozrodczym zdefiniowane jako:

    • >= 50 lat i nie miała miesiączki dłużej niż 1 rok
    • Brak miesiączki przez >= 2 lata bez histerektomii i obustronnego wycięcia jajników oraz wartość hormonu folikulotropowego w zakresie pomenopauzalnym po ocenie przed badaniem (przesiewowym)
    • Stan po histerektomii, obustronnej wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania oksaliplatyny i przez 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania oksaliplatyny i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Jeśli pacjenci odstawią oksaliplatynę na ponad 9 miesięcy (kobiety) lub 6 miesięcy (mężczyźni) przed odstawieniem balstilimabu i (lub) botensilimabu, kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji lub powstrzymać się od aktywności seksualnej przez cały okres badać przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce balstilimabu i (lub) botensilimabu

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza immunoterapia
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) w ciągu 14 dni lub innym lekiem immunosupresyjnym w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Przebyty allogeniczny przeszczep narządu
• Interwencja chirurgiczna w ciągu 4 tygodni przed badanym leczeniem, z wyjątkiem drobnych zabiegów, takich jak założenie portu
• Wcześniejsza reakcja alergiczna lub nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanego leku
• Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia, tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby lub leków immunosupresyjnych
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >150, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >90
• Historia ostrych zakrzepowych zdarzeń żylnych w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem. Jeśli w ciągu 30 dni pacjent powinien być na lekach przeciwzakrzepowych i bez objawów
• Klinicznie znacząca (tj. czynna) choroba układu krążenia: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania, niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa >= III według New York Heart Association) lub poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia
• Obturacyjne objawy jelitowe związane z nieresekcją pierwotną lub rakowatością
• Wszelkie utrzymujące się objawy toksyczności (stopień >= 2 według Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyłączeniem endokrynopatii stabilnych po lekach, stabilnej neuropatii stopnia 1. lub niższego oraz łysienia
• Nie gojące się rany
• Objawowe czynne krwawienie
• Białkomocz stopnia >= 2, na co wskazuje białkomocz >= 2+ i >= 1,0 g białka z 24-godzinną zbiórką moczu (pacjenci, u których stwierdzono >= 2+ białka w badaniu paskowym, muszą mieć 24-godzinną zbiórkę moczu i wykazywać < 1 g białka w ciągu 24 godzin, aby kwalifikować się do badania)

• Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych z następującymi wyjątkami:

  • Leczone przerzuty do mózgu wymagają a) resekcji chirurgicznej lub b) radiochirurgii stereotaktycznej. Pacjenci ci muszą być odstawieni od sterydów >= 10 dni przed randomizacją w celu opanowania przerzutów do mózgu. Powtórne obrazowanie mózgu po resekcji chirurgicznej lub radiochirurgii stereotaktycznej co najmniej 4 tygodnie od leczenia powinno udokumentować brak progresji
• Jednoczesny nowotwór złośliwy (obecny podczas badania przesiewowego) wymagający leczenia lub wcześniejszy nowotwór złośliwy aktywny w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, tj. pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym kwalifikują się, jeśli leczenie zostało zakończone co najmniej 2 lata przed pierwszą dawką badanego leku, a pacjent nie ma objawów choroby. Pacjenci z wcześniejszym rakiem podstawnokomórkowym/płaskonabłonkowym skóry we wczesnym stadium, rakiem prostaty niskiego ryzyka, kwalifikujący się do aktywnego nadzoru lub nieinwazyjny lub in situ, którzy przeszli ostateczne leczenie w dowolnym momencie, również kwalifikują się
• Jakiekolwiek dowody na obecną śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub zapalenie płuc lub wcześniejszą ILD lub niezakaźne zapalenie płuc wymagające dużych dawek glikokortykosteroidów
• Zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Historia lub aktualne dowody na jakąkolwiek chorobę, współistniejące choroby, terapię, jakiekolwiek aktywne infekcje lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, zakłócać udział pacjenta w badaniu przez cały czas trwania lub nie leżą w najlepszym interesie pacjenta do udziału, w opinii prowadzącego badanie
• Znane wcześniejsze zakażenie koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) zespołu ostrej niewydolności oddechowej w ciągu 10 dni w przypadku infekcji łagodnych lub bezobjawowych lub w ciągu 20 dni w przypadku ciężkiej/krytycznej choroby przed cyklem 1 dzień 1 (C1D1)
• Niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Kwalifikują się pacjenci stosujący stabilną, wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową (HAART) z niewykrywalnym mianem wirusa i prawidłową liczbą komórek CD4 przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Testy serologiczne w kierunku HIV podczas badań przesiewowych nie są wymagane
• Wiadomo, że jest pozytywny na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakikolwiek inny pozytywny test na obecność HBV wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują lub otrzymywali terapię anty-HBV i mają niewykrywalny kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Testy serologiczne w kierunku HBV podczas badań przesiewowych nie są wymagane
• Znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), jak określono w badaniach serologicznych i potwierdzono metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Pacjenci w trakcie lub którzy otrzymywali terapię przeciwretrowirusową kwalifikują się pod warunkiem, że są wolni od wirusa metodą PCR przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Testy serologiczne w kierunku HCV podczas badań przesiewowych nie są wymagane
• Neuropatia stopnia 2 lub wyższego w momencie rejestracji
• Uzależnienie od całkowitego żywienia pozajelitowego lub nawodnienia dożylnego
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)