FOLFOX og Bevacizumab i kombination med Botensilimab og Balstilimab (3B-FOLFOX) til behandling af mikrosatellitstabil (MSS) metastatisk kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Alder: >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Forventet levetid >= 3 måneder
• Patienter bør have en patologisk dokumenteret diagnose af kolorektalt adenokarcinom
• Histologisk eller cytologisk bekræftet mikrosatellitstabilt (MSS) adenokarcinom i colon eller rektum. Mikrosatellitstatus bør udføres i henhold til lokal praksis (immunohistokemi [IHC] og eller polymerasekædereaktion [PCR], eller næste generations sekventering, tilstedeværelsen af ​​POLE-mutationer vil blive indsamlet, hvis de er tilgængelige gennem næste generations sekventering)
• Patienter bør have målbar metastatisk sygdom i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 retningslinjer
• Patienter bør ikke have en historie med perforationer eller fistler

• For sikkerhedskohorterne (fase I): Metastatisk kolorektal cancer med 0 til 2 tidligere behandlingslinjer før optagelse i undersøgelsen og uden forudgående progression inden for 3 måneder fra sidste dosis af oxaliplatin, i tilfælde af tidligere eksponering for oxaliplatin. Evidens for radiografisk progression efter sidste behandling før indskrivning skal dokumenteres

  • Patienter med tidligere FOLFOX-behandling bør ikke have nødvendige dosisændringer og bør ikke have oplevet uacceptabel toksicitet
  • Patienter med andre tidligere 5-FU-baserede behandlinger bør ikke have krævet tidligere fluorouracil (5-FU) dosisændringer under 2400 mg/m^2 hver 2. uge
  • Ingen tidligere oxaliplatin-overfølsomhed
  • Der skulle være gået 4 uger fra sidste forudgående kemoterapi og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• For effektkohorter (fase II): Ingen forudgående behandling for metastatisk sygdom. Hvis tidligere FOLFOX adjuverende behandling blev givet, bør der ikke være tegn på sygdomstilbagefald inden for de første 12 måneder efter afslutning af adjuverende behandling
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN, medmindre tilstedeværelse af levermetastaser, for hvilke =< 5 x ULN er tilladt (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN, medmindre tilstedeværelse af levermetastaser, for hvilke =< 5 x ULN er tilladt (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Kreatininclearance >= 40 ml/min (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Alkalisk fosfatase =< 3 x ULN (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Hæmoglobin >= 9 g/dl (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/ul (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Blodplader >= 100.000/mm^3 (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)
• Albumin >= 3,0 g/dl (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest (inden for 7 dage før dag 1 af protokolbehandling)

  • Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet

  • Kvinder i ikke-fertil alder defineret som:

    • >= 50 år og ikke haft menstruation i mere end 1 år
    • Amenorrheic i >= 2 år uden hysterektomi og bilateral oophorektomi og en follikelstimulerende hormonværdi i postmenopausalt område efter præ-studie (screening) evaluering
    • Status er post-hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal ligering
• Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal bruge effektiv prævention, mens de får oxaliplatin og i 9 måneder efter den sidste dosis. Mænd med kvindelige partnere af reproduktionspotentiale skal bruge effektiv prævention, mens de får oxaliplatin og i 6 måneder efter den sidste dosis. Hvis patienter seponerer oxaliplatin mere end 9 måneder (kvinder) eller 6 måneder (mænd) før seponering af balstilimab og/eller botensilimab, skal kvinder og mænd i den fødedygtige alder anvende en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra seksuel aktivitet i løbet af undersøgelse gennem mindst 90 dage efter den sidste dosis af balstilimab og/eller botensilimab

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere immunterapi
• Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednisonækvivalent) inden for 14 dage eller anden immunsuppressiv medicin inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Forudgående allogen organtransplantation
• Kirurgisk indgreb inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling, bortset fra mindre procedurer såsom portplacering
• Tidligere allergisk reaktion eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsens lægemiddelkomponenter
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling inden for 2 år før behandlingsstart, dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler eller immunsuppressive lægemidler
• Ukontrolleret hypertension, defineret som systolisk blodtryk (SBP) >150, diastolisk blodtryk (DBP) > 90
• Anamnese med akutte trombotiske venøse hændelser inden for de sidste 30 dage før indskrivning. Hvis inden for 30 dage, skal patienten være på antikoagulantia og uden symptomer
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter tilmelding, ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse >= III) eller alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, der kræver medicin
• Obstruktive tarmsymptomer relateret til ikke-opereret primær eller carcinomatose
• Enhver vedvarende toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad >= 2) fra tidligere cancerbehandling, undtagen endokrinopatier stabile på medicin, stabil neuropati, der er grad 1 eller mindre, og alopeci
• Ikke-helende sår
• Symptomatisk aktiv blødning
• Grad >= 2 proteinuri som påvist ved >= 2+ protein og >= 1,0 g protein med 24-timers urinopsamling (patienter, der har vist sig at have >= 2+ protein på målepindsurinalyse, skal have 24-timers urinopsamling og demonstrere < 1 g protein på 24 timer for at være berettiget til undersøgelsen)

• Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser med følgende undtagelser:

  • Behandlede hjernemetastaser kræver a) kirurgisk resektion eller b) stereotaktisk radiokirurgi. Disse patienter skal være fri for steroider >= 10 dage før randomisering med det formål at håndtere deres hjernemetastaser. Gentag billeddannelse af hjernen efter kirurgisk resektion eller stereotaktisk radiokirurgi mindst 4 uger efter behandlingen bør dokumentere manglende progression
• Samtidig malignitet (til stede under screening), der kræver behandling eller historie med tidligere malignitet, aktiv inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, dvs. patienter med tidligere malignitet i anamnesen er kvalificerede, hvis behandlingen blev afsluttet mindst 2 år før den første dosis af studiebehandling, og patienten har ingen tegn på sygdom. Patienter med tidligere basal-/pladecellehudkræft i tidligt stadie, lavrisiko-prostatacancer kvalificeret til aktiv overvågning eller non-invasive eller in situ kræftformer, som til enhver tid har gennemgået endelig behandling, er også kvalificerede
• Ethvert tegn på aktuel interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver højdosis glukokortikoider
• Psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen
• Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, komorbiditet, terapi, aktive infektioner eller laboratorieabnormiteter, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i den bedste interesse af patienten til at deltage, efter den behandlende efterforskers vurdering
• Kendt tidligere alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion inden for 10 dage for milde eller asymptomatiske infektioner eller 20 dage for svær/kritisk sygdom før cyklus 1 dag 1 (C1D1)
• Ukontrolleret infektion med humant immundefektvirus (HIV). Patienter i stabil højaktiv antiretroviral terapi (HAART) med upåviselig viral belastning og normale CD4-tal i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk testning for HIV ved screening er ikke påkrævet
• Kendt for at være positiv for hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen eller enhver anden positiv test for HBV, der indikerer akut eller kronisk infektion. Patienter, der modtager eller har modtaget anti-HBV-behandling og har ikke-detekterbar HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) i mindst 6 måneder før studiestart er kvalificerede. Serologisk testning for HBV ved screening er ikke påkrævet
• Kendt aktivt hepatitis C-virus (HCV) bestemt ved positiv serologi og bekræftet ved polymerasekædereaktion (PCR). Patienter på eller som har modtaget antiretroviral behandling er kvalificerede, forudsat at de er virusfrie ved PCR i mindst 6 måneder før studiestart. Serologisk test for HCV ved screening er ikke påkrævet
• Grad 2 eller derover neuropati på tidspunktet for tilmeldingen
• Afhængighed af total parenteral ernæring eller intravenøs hydrering
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)