FOLFOX und Bevacizumab in Kombination mit Botensilimab und Balstilimab (3B-FOLFOX) zur Behandlung von mikrosatellitenstabilem (MSS) metastasiertem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Alter: >= 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Lebenserwartung >= 3 Monate
• Die Patienten sollten eine pathologisch gesicherte Diagnose eines kolorektalen Adenokarzinoms haben
• Histologisches oder zytologisches bestätigtes mikrosatellitenstabiles (MSS) Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums. Der Mikrosatellitenstatus sollte gemäß dem lokalen Praxisstandard durchgeführt werden (Immunhistochemie [IHC] und/oder Polymerase-Kettenreaktion [PCR] oder Next-Generation-Sequenzierung, das Vorhandensein von POLE-Mutationen wird erfasst, falls verfügbar, durch Next-Generation-Sequenzierung)
• Die Patienten sollten eine messbare metastatische Erkrankung gemäß den Richtlinien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST) 1.1 aufweisen
• Die Patienten sollten keine Vorgeschichte von Perforationen oder Fisteln haben

• Für die Sicherheitskohorten (Phase I): Metastasierter Darmkrebs mit 0 bis 2 vorherigen Therapielinien vor Aufnahme in die Studie und ohne vorherige Progression innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Oxaliplatin-Dosis, im Falle einer vorherigen Oxaliplatin-Exposition. Der Nachweis einer radiologischen Progression nach der letzten Behandlung vor der Aufnahme sollte dokumentiert werden

  • Bei Patienten mit vorheriger FOLFOX-Therapie sollten keine Dosisanpassungen erforderlich gewesen sein und keine inakzeptablen Toxizitäten aufgetreten sein
  • Patienten mit anderen vorherigen 5-FU-basierten Therapien sollten keine vorherigen Dosisanpassungen von Fluorouracil (5-FU) unter 2400 mg/m^2 alle 2 Wochen erfordert haben
  • Keine vorherige Oxaliplatin-Überempfindlichkeit
  • Seit der letzten vorangegangenen Chemotherapie und dem Beginn der Studienbehandlung sollten 4 Wochen vergangen sein
• Für die Wirksamkeitskohorten (Phase II): Keine vorherige Behandlung der metastasierten Erkrankung. Wenn zuvor eine adjuvante Therapie mit FOLFOX verabreicht wurde, sollte es innerhalb der ersten 12 Monate nach Abschluss der adjuvanten Therapie keinen Hinweis auf einen Krankheitsrückfall geben
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, für die = < 5 x ULN zulässig ist (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, für die = < 5 x ULN zulässig ist (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Alkalische Phosphatase = < 3 x ULN (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/ul (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3 (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Albumin >= 3,0 g/dl (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum (innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

  • Frauen im nicht gebärfähigen Alter, definiert als:

    • >= 50 Jahre alt und hatte seit mehr als 1 Jahr keine Menstruation mehr
    • Amenorrhoisch für >= 2 Jahre ohne Hysterektomie und bilaterale Ovarektomie und ein follikelstimulierender Hormonwert im postmenopausalen Bereich nach Auswertung vor der Studie (Screening).
    • Der Status ist Post-Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Oxaliplatin und für 9 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Oxaliplatin und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wenn Patienten Oxaliplatin mehr als 9 Monate (Frauen) oder 6 Monate (Männer) vor dem Absetzen von Balstilimab und/oder Botensilimab absetzen, müssen Frauen und Männer im gebärfähigen Alter eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden oder während der Behandlung auf sexuelle Aktivität verzichten Studie über mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis von Balstilimab und/oder Botensilimab

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Immuntherapie
• Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) innerhalb von 14 Tagen oder einem anderen immunsuppressiven Medikament innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorherige allogene Organtransplantation
• Chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Studienbehandlung, mit Ausnahme kleinerer Eingriffe wie Portplatzierung
• Frühere allergische Reaktion oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Studienmedikaments
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Behandlung eine systemische Behandlung erforderte, d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln oder immunsuppressiven Arzneimitteln
• Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) > 150, diastolischer Blutdruck (DBP) > 90
• Vorgeschichte akuter thrombotischer venöser Ereignisse in den letzten 30 Tagen vor der Einschreibung. Wenn innerhalb von 30 Tagen, sollte der Patient Antikoagulanzien einnehmen und keine Symptome haben
• Klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse >= III) oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern
• Obstruktive Darmsymptome im Zusammenhang mit einer nicht resezierten Primär- oder Karzinomatose
• Alle anhaltenden Toxizitäten (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad >= 2) aus einer vorangegangenen Krebstherapie, ausgenommen medikamentös stabile Endokrinopathien, stabile Neuropathie Grad 1 oder weniger und Alopezie
• Nicht heilende Wunden
• Symptomatische aktive Blutung
• Grad >= 2 Proteinurie, nachgewiesen durch >= 2+ Protein und >= 1,0 g Protein bei 24-Stunden-Urinsammlung (bei Patienten, die bei der Peilstab-Urinanalyse >= 2+ Protein gefunden wurden, muss 24-Stunden-Urin gesammelt werden und < 1 g Protein in 24 Stunden, um für die Studie in Frage zu kommen)

• Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen mit folgenden Ausnahmen:

  • Behandelte Hirnmetastasen erfordern a) eine chirurgische Resektion oder b) eine stereotaktische Radiochirurgie. Diese Patienten müssen >= 10 Tage vor der Randomisierung keine Steroide mehr einnehmen, um ihre Hirnmetastasen zu behandeln. Eine wiederholte Bildgebung des Gehirns nach chirurgischer Resektion oder stereotaktischer Radiochirurgie mindestens 4 Wochen nach der Behandlung sollte das Fehlen einer Progression dokumentieren
• Gleichzeitige Malignität (vorhanden während des Screenings), die eine Behandlung erfordert, oder Vorgeschichte einer früheren Malignität, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung aktiv war, d. h. Patienten mit einer Vorgeschichte von Malignität sind geeignet, wenn die Behandlung mindestens 2 Jahre vor der ersten Dosis abgeschlossen wurde der Studienbehandlung und der Patient hat keine Anzeichen einer Krankheit. Patienten mit früherem Basal-/Plattenepithel-Hautkrebs im Frühstadium, Prostatakrebs mit niedrigem Risiko, die für eine aktive Überwachung in Frage kommen, oder nicht-invasiven oder In-situ-Krebserkrankungen, die sich zu irgendeinem Zeitpunkt einer endgültigen Behandlung unterzogen haben, sind ebenfalls förderfähig
• Jeder Hinweis auf eine aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD oder nicht infektiöser Pneumonitis, die hochdosierte Glukokortikoide erfordert
• Psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Komorbidität, Therapie, aktive Infektionen oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse sind nach Meinung des behandelnden Prüfarztes zur Teilnahme des Patienten
• Bekannte vorherige Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) innerhalb von 10 Tagen bei leichten oder asymptomatischen Infektionen oder 20 Tagen bei schwerer/kritischer Erkrankung vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1)
• Unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Patienten unter stabiler hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) mit nicht nachweisbarer Viruslast und normalen CD4-Zahlen für mindestens 6 Monate vor Studieneintritt sind teilnahmeberechtigt. Serologische Tests auf HIV beim Screening sind nicht erforderlich
• Bekanntermaßen positiv auf das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBV) oder auf einen anderen positiven HBV-Test, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Patienten, die eine Anti-HBV-Therapie erhalten oder erhalten haben und mindestens 6 Monate vor Studieneintritt keine HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nachweisbar haben, sind teilnahmeberechtigt. Eine serologische Untersuchung auf HBV beim Screening ist nicht erforderlich
• Bekanntes aktives Hepatitis-C-Virus (HCV), wie durch positive Serologie bestimmt und durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigt. Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten oder erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern sie mindestens 6 Monate vor Studieneintritt laut PCR virenfrei sind. Serologische Tests auf HCV beim Screening sind nicht erforderlich
• Neuropathie Grad 2 oder höher zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Abhängigkeit von vollständiger parenteraler Ernährung oder intravenöser Flüssigkeitszufuhr
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)