FOLFOX и бевацизумаб в комбинации с ботенсилимабом и балстилимабом (3B-FOLFOX) для лечения микросателлитно-стабильного (MSS) метастатического колоректального рака

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Возраст: >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) =< 1
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Пациенты должны иметь патологоанатомически подтвержденный диагноз колоректальной аденокарциномы.
• Гистологически или цитологически подтвержденная микросателлитная стабильная (МСС) аденокарцинома толстой или прямой кишки. Статус микросателлитов следует определять в соответствии с местными стандартами практики (иммуногистохимия [ИГХ] и/или полимеразная цепная реакция [ПЦР] или секвенирование следующего поколения, наличие мутаций POLE будет собрано, если возможно, с помощью секвенирования следующего поколения)
• Пациенты должны иметь измеримое метастатическое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• У пациентов не должно быть в анамнезе перфораций или свищей.

• Для групп безопасности (фаза I): метастатический колоректальный рак с 0–2 предшествующими линиями терапии до включения в исследование и без предшествующего прогрессирования в течение 3 месяцев после последней дозы оксалиплатина, в случае предшествующего воздействия оксалиплатина. Доказательства рентгенологического прогрессирования после последнего лечения перед включением в исследование должны быть задокументированы.

  • У пациентов, получавших ранее терапию FOLFOX, не должно было требоваться изменение дозы, и у них не должно было наблюдаться неприемлемой токсичности.
  • Пациентам, ранее получавшим другую терапию на основе 5-ФУ, не требовалось предварительное изменение дозы фторурацила (5-ФУ) ниже 2400 мг/м^2 каждые 2 недели.
  • Отсутствие гиперчувствительности к оксалиплатину в анамнезе
  • должно пройти 4 недели с момента последней предшествующей химиотерапии и начала исследуемого лечения.
• Для когорт эффективности (фаза II): отсутствие предшествующего лечения метастатического заболевания. Если ранее проводилась адъювантная терапия FOLFOX, не должно быть признаков рецидива заболевания в течение первых 12 месяцев после завершения адъювантной терапии.
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) =< 2,5 х ВГН, за исключением случаев наличия метастазов в печени, для которых допускается =< 5 х ВГН (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) =< 2,5 х ВГН, за исключением случаев наличия метастазов в печени, для которых допускается =< 5 х ВГН (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Клиренс креатинина >= 40 мл/мин (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Щелочная фосфатаза = < 3 x ULN (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)
• Альбумин >= 3,0 г/дл (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)

• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность (в течение 7 дней до 1-го дня протокольной терапии)

  • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • Женщины с недетородным потенциалом, определяемые как:

    • >= 50 лет и отсутствие менструаций более 1 года
    • Аменорея в течение >= 2 лет без гистерэктомии и двусторонней овариэктомии и значение фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне при предварительной (скрининговой) оценке
    • Состояние после гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или перевязки маточных труб.
• Женщины-пациентки детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приема оксалиплатина и в течение 9 мес после приема последней дозы. Мужчины с партнершами репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время приема оксалиплатина и в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Если пациенты прекращают прием оксалиплатина более чем за 9 месяцев (женщины) или 6 месяцев (мужчины) до прекращения приема балстилимаба и/или ботензилимаба, женщины и мужчины детородного возраста должны использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от половой жизни в течение всего периода лечения. исследование в течение как минимум 90 дней после последней дозы балстилимаба и/или ботензилимаба

Критерий исключения:

• Предшествующая иммунотерапия
• Пациенты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона) в течение 14 дней, либо другим иммунодепрессивным препаратом в течение 30 дней после первой дозы исследуемого лечения. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Предыдущая аллогенная трансплантация органов
• Хирургическое вмешательство в течение 4 недель до исследуемого лечения, за исключением незначительных процедур, таких как установка порта.
• Аллергическая реакция или повышенная чувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата в анамнезе.
• Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системного лечения в течение 2 лет до начала лечения, т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, или иммунодепрессантов.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (САД) > 150, диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90
• История острых тромботических венозных явлений за последние 30 дней до включения в исследование. Если в течение 30 дней пациент должен находиться на антикоагулянтах и ​​без симптомов
• Клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после включения в исследование, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= III) или серьезная неконтролируемая сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Симптомы обструктивной кишечной непроходимости, связанные с нерезецированным первичным или карциноматозом
• Любая стойкая токсичность (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень >= 2) в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением эндокринопатий, устойчивых к медикаментозному лечению, стабильной невропатии степени 1 или ниже и алопеции.
• незаживающие раны
• Симптоматическое активное кровотечение
• Протеинурия степени >= 2, о чем свидетельствуют >= 2+ белка и >= 1,0 г белка при 24-часовом сборе мочи (пациенты, у которых обнаружено >= 2+ белка в анализе мочи с измерительной полоской, должны иметь 24-часовой сбор мочи и демонстрировать < 1 г белка в течение 24 часов, чтобы иметь право на участие в исследовании)

• Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы со следующими исключениями:

  • Лечение метастазов в головной мозг требует а) хирургической резекции или б) стереотаксической радиохирургии. Эти пациенты должны отказаться от стероидов >= за 10 дней до рандомизации с целью лечения метастазов в головной мозг. Повторная визуализация головного мозга после хирургической резекции или стереотаксической радиохирургии не менее чем через 4 недели после лечения должна подтвердить отсутствие прогрессирования.
• Сопутствующее злокачественное новообразование (присутствующее во время скрининга), требующее лечения, или злокачественное новообразование в анамнезе, активное в течение 2 лет до первой дозы исследуемого препарата, т. е. пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием имеют право на участие, если лечение было завершено по крайней мере за 2 года до первой дозы. исследуемого лечения и у пациента нет признаков заболевания. Пациенты с базальноклеточным/плоскоклеточным раком кожи в анамнезе на ранних стадиях, раком предстательной железы низкого риска, подходящим для активного наблюдения, или неинвазивным раком или раком in situ, которые прошли окончательное лечение в любое время, также имеют право на участие.
• Любые признаки текущего интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита, или наличие в анамнезе ИЗЛ или неинфекционного пневмонита, требующих высоких доз глюкокортикоидов
• Психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• История или текущие данные о каком-либо состоянии, сопутствующей патологии, терапии, любых активных инфекциях или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования или не в интересах участия пациента, по мнению лечащего исследователя
• Известная предшествующая инфекция коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) в течение 10 дней в случае легкой или бессимптомной инфекции или 20 дней в случае тяжелого/критического заболевания до 1-го дня цикла (C1D1)
• Неконтролируемое заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты, получающие стабильную высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с неопределяемой вирусной нагрузкой и нормальным числом CD4 в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие. Серологическое тестирование на ВИЧ при скрининге не требуется
• Известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV) или любой другой положительный тест на HBV, указывающий на острую или хроническую инфекцию. Пациенты, получающие или получавшие терапию против ВГВ и у которых не определяется уровень дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВГВ в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование, имеют право на участие. Серологическое тестирование на ВГВ при скрининге не требуется
• Известный активный вирус гепатита С (ВГС), определенный положительной серологией и подтвержденный полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Пациенты, получающие антиретровирусную терапию или получавшие антиретровирусную терапию, имеют право на участие при условии отсутствия у них вируса по данным ПЦР в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование. Серологическое тестирование на ВГС при скрининге не требуется
• Невропатия 2 степени или выше на момент зачисления
• Зависимость от полного парентерального питания или внутривенной гидратации
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)