HER2低/超低/ヌル転移性乳癌の被験者におけるトラスツズマブデルクステカンと組み合わせたEZH1 / 2阻害剤バレメトスタットの第1b相試験

包含基準:

1. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名した時点で、18歳以上または法定成人の最低年齢（どちらか大きい方）。

2. -病理学的に確認されたHER2低/超低/ヌル乳がん。 HER2 低は IHC 2+/ISH- または IHC 1+/(ISH- または未定義) として定義され、HER2 超低は IHC 0 として定義され、検出可能なかすかな/かろうじて知覚可能な不完全な染色が 10% 以下の腫瘍細胞であり、HER2 null はホルモン受容体の発現状態に関係なく、腫瘍細胞の染色が観察されない IHC 0 として定義され、Ventana 4B5 IHC アッセイによって決定されます。漸増コホートおよび用量拡大コホート（すなわち、用量漸増コホートにおけるHER2超低/ヌルについて6人の被験者およびHER2低について6人の被験者、用量拡大コホートにおけるHER2超低/ヌルについて10人の被験者およびHER2低について10人の被験者）。 最初の被験者の組み入れは、以前に得られた HER2 検査結果に基づく場合がありますが、最終的な HER2 状態の決定 (HER2 低、超低、またはヌル) は、MDA での Ventana 4B5 アッセイを使用した HER2 IHC 染色の中央病理学者による (再) 評価に基づきます。病理学研究室。

   HER2 適格性評価と被験者の組み入れが、Ventana 4B5 アッセイとは異なる IHC アッセイで実施された以前の HER2 IHC テストの結果に基づいている場合、または最初のテストの IHC スライドが再評価に利用できない場合は、HER2 の適切な材料Ventana 4B5 アッセイを使用した検査は、MDA の病理検査室に提出する必要があります。

3. -手術の候補ではないMBCまたは局所進行性乳がん。
4. -ホルモン受容体陽性の被験者の内分泌療法が進行し、もはや恩恵を受けない.
5. -転移性または局所進行性の設定で、少なくとも1つの以前の化学療法で治療されています。

6. 次のように定義される、登録時までに適切な治療中止期間がある:

   治療 ウォッシュアウト期間 大手術 ≥ 4 週間 胸部への緩和的定位放射線治療を含む放射線療法 ≥ 4 週間 他の解剖学的領域への緩和的定位放射線治療 ≥ 2 週間 抗がん化学療法 (免疫療法 [非抗体療法])、レチノイド療法、ホルモン療法

   • 3 週間 標的薬剤および低分子 ≥ 2 週間または 5 半減期のいずれか長い方 ニトロソウレアまたはマイトマイシン C ≥ 6 週間 抗体ベースの抗がん療法 ≥ 4 週間
7. -RECISTごとに少なくとも1つの測定可能な病変があります（RECISTの定義を満たす測定可能な病変が必須ではない用量漸増部分に登録する最初の5人の被験者を除く）。
8. 参加者が CT ガイド付き/US ガイド付きまたは経皮的生検を介して安全にアクセスできる疾患を持っている場合にのみ、腫瘍生検を介して新鮮な腫瘍組織を提供する意思がある 研究者によって判断された複数のコア生検。 参加者が安全にアクセスできる病気にかかっていない場合でも、資格があります。
9. 0〜1の東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス（PS）。
10. -施設のガイドラインに従って、出産の可能性のある女性のための研究薬の最初の投与を受けてから72時間以内の血清妊娠検査が陰性。 閉経後の女性（少なくとも 1 年間月経がないことと定義）および不妊手術を受けた女性は、妊娠検査を受ける必要はありません。
11. -出産の可能性のある被験者は、効果的な避妊方法を使用するか、外科的に無菌であるか、研究の過程で異性愛活動を控える必要があります 治験薬の最後の投与から少なくとも4か月後（男性の場合）および最後の7か月後治験薬の投与量（女性用）。 出産の可能性のある対象は、不妊手術を受けていないか、少なくとも 1 年間無月経でない人です。
12. 女性の被験者は、スクリーニング時から研究治療期間中、および最終治験薬投与後少なくとも3か月間、卵子を提供したり、自分で使用するために回収したりしてはなりません。
13. 男性被験者は、スクリーニング時から試験期間中、および最終治験薬投与後少なくとも 3 か月間、精子を凍結または提供してはなりません。

14. 患者は、次の臨床検査値によって決定される適切な臓器機能を持っている必要があります。

    1. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3.0×正常上限（ULN）。 肝転移がある場合は、ALT および AST ≤5.0 × ULN。
    2. -総ビリルビン≤1.5×ULN、総ビリルビンを持つことができるギルバート症候群（例：UGT1A1の遺伝子変異）の被験者を除く
    3. -絶対好中球数（ANC）≥1500 / mm3（顆粒球コロニー刺激因子の投与は、スクリーニング評価前の1週間以内に許可されていません）。
    4. -ヘモグロビン≥9.0 g / dL（スクリーニング評価前の1週間以内の赤血球輸血は許可されていません）。
    5. -血小板数≥100,000 / mm3（スクリーニング評価前の1週間以内の血小板輸血は許可されていません）。

    6. クレアチニンクリアランス≧30mL/分（Cockcroft-Gault式*で測定）。

       • 女性：（【140歳】×体重kg）／（血清クレアチニン×72）×0.85 男性：（【140歳】×体重kg）／（血清クレアチニン×72）
    7. 血清アルブミン≧2.5g/dL

15. 以前の治療（脱毛症を除く）の急性の非血液毒性効果（国立がん研究所[NCI]有害事象共通用語基準[CTCAE]、バージョン5.0によって評価）は、以下に示すように解決されました。

    1. 末梢神経障害：グレード≦2
    2. 疲労: グレード ≤2
    3. その他すべて: Grade ≤1

除外基準:

1. -T-DXdまたはEZH阻害剤を含む抗HER2療法で以前に治療されました。
2. -脊髄圧迫または臨床的に活動的な中枢神経系転移があり、未治療および症候性と定義されている、または関連する症状を制御するためにコルチコステロイドまたは抗けいれん薬による治療が必要です。 臨床的に不活発な脳転移を有する被験者が研究に含まれる場合があります。 治療を受けた脳転移を有し、もはや症状がなく、コルチコステロイドまたは抗けいれん薬による治療を必要としない被験者は、放射線療法の急性毒性効果から回復した場合、研究に含めることができます。 -全脳放射線療法の終了と研究登録の間に最低2週間が経過している必要があります。
3. -過去2年以内に活動していた以前の悪性腫瘍 皮膚基底または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、上皮内子宮頸癌、または前立腺癌の偶発的な組織学的所見など、現在治癒と見なされている局所的に治癒可能な癌を除く

4. 以下を含む制御不能または重大な心血管疾患：

   1. 28日以内にLVEF < 50%
   2. QT/QTc の延長の証拠 (例えば、フリデリシア法 [QTcF] > 450 ms を使用して心拍数に対して補正された QT の反復エピソード) (3 回の測定の平均; 被験者が少なくとも 5 分間仰臥位であった場合の 5 分間の時間枠で)環境刺激なしで 10 分間）。
   3. -QT延長症候群の診断または疑い、またはQT延長症候群の既知の家族歴
   4. -心室頻脈、心室細動、またはトルサードドポイントなどの臨床的に関連する心室性不整脈の病歴
   5. -制御されていない不整脈（無症候性で制御可能な心房細動のある被験者が登録される場合があります）、または無症候性の持続性心室頻拍
   6. -被験者がペースメーカーを持っていない限り、被験者は50 bpmの臨床的に関連する徐脈を持っています
   7. 2度または3度の心臓ブロックの病歴。 -心臓ブロックの病歴のある候補者は、現在ペースメーカーを使用しており、スクリーニングの6か月前までにペースメーカーによる失神または臨床的に関連する不整脈の病歴がない場合、適格である可能性があります
   8. -スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞
   9. -スクリーニング前6か月以内の血管形成術またはステントグラフト移植
   10. -スクリーニング前の6か月以内の制御されていない狭心症
   11. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 2-4 うっ血性心不全
   12. -スクリーニング前6か月以内の冠動脈/末梢動脈バイパス移植片
   13. コントロール不良の高血圧（安静時収縮期血圧>180mmHgまたは拡張期血圧>110mmHg）
   14. 完全な左または右のバンドル ブランチ ブロック
5. コルチコステロイドによる全身治療（プレドニゾン換算で1日10mg以上）。 注: 短期間の全身性コルチコステロイド (輸血反応の予防/治療など) またはがん以外の適応症 (副腎置換など) での使用は許容されます。
6. -妊娠中または授乳中の女性、または研究中に妊娠する予定の女性
7. -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症または活動性のB型またはC型肝炎感染症（スクリーニング検査は必要ありません）。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応がHCV RNAに対して陰性である場合にのみ適格です。
8. 静脈内抗生物質、抗ウイルス剤、または抗真菌剤による治療を必要とする進行中の制御されていない全身性の細菌、真菌、またはウイルス感染の証拠。 注: 皮膚または爪の限局性真菌感染症のある被験者は適格です。
9. -制御されていない活動中の全身性疾患またはその他の医学的状態 治験責任医師による制御が不十分であると考えられる、出血性素因を含むがこれに限定されない
10. -ステロイドを必要とする（非感染性）ILD /肺炎の病歴、現在のILD /肺炎がある、またはスクリーニングでの画像検査でILD /肺炎の疑いを除外できない場合。
11. -潜在的な肺疾患（例： 試験登録から 3 か月以内の肺塞栓症、重度の喘息、重度の COPD、拘束性肺疾患、胸水など）。
12. -自己免疫、結合組織または炎症性障害（例えば、関節リウマチ、シェーグレン、サルコイドーシスなど）が記録されている、またはスクリーニング時の肺への関与の疑い。 障害の完全な詳細は、研究に含まれる被験者の eCRF に記録する必要があります。
13. 中等度または強力なシトクロム P450 (CYP)3A インデューサーの現在の使用 (表 17)
14. 以前の完全な肺全摘術
15. -研究への参加に不適切であると考えられる病歴または合併症、または研究への参加によってそのリスクが増加する可能性がある深刻な身体的または精神医学的疾患 研究者の意見
16. -治験責任医師の意見では、被験者の臨床研究への参加または臨床研究結果の評価を妨げる可能性のある、臨床的に重要な心臓または肺疾患または心理的状態などの薬物乱用または病状の病歴。
17. -バレメトスタットおよびT-DXdまたは賦形剤のいずれかに対する既知または疑われる過敏症。
18. 症候性脳転移を有する被験者、または治療済みの脳転移を有し、もはや症候性ではないがステロイドによる治療を必要とする被験者。