Badanie fazy 1b inhibitora EZH1/2 walemetostatu w skojarzeniu z trastuzumabem derukstekanem u pacjentów z rakiem piersi o niskim/bardzo niskim/zerowym przerzutowym raku piersi HER2

Kryteria przyjęcia:

1. ≥18 lat lub minimalny wiek osoby dorosłej (w zależności od tego, która z tych wartości jest wyższa) w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).

2. Patologicznie potwierdzony HER2 niski/bardzo niski/zerowy rak piersi. HER2 niski definiuje się jako IHC 2+/ISH- lub IHC 1+/(ISH- lub nieokreślony), HER2 ultraniski definiuje się jako IHC 0 z wykrywalnym słabym/ledwie zauważalnym niepełnym wybarwieniem w ≤10% komórek nowotworowych, a HER2 zerowy to zdefiniowana jako IHC 0 bez zaobserwowanego barwienia komórek nowotworowych, niezależnie od statusu ekspresji receptora hormonalnego i jak określono w teście Ventana 4B5 IHC. Liczba naliczonych HER2 bardzo niski/zerowy i HER2 niski powinna wynosić około 1:1 w dawce- kohorta zwiększania dawki i zwiększania dawki (tj. 6 pacjentów z bardzo niskim/zerowym HER2 i 6 pacjentów z HER2 niskim w kohorcie zwiększania dawki, 10 pacjentów z bardzo niskim/zerowym HER2 i 10 pacjentów z HER2 niskim w kohorcie zwiększania dawki ). Wstępne włączenie pacjenta może opierać się na wcześniej uzyskanych wynikach badań HER2, jednak ostateczne określenie statusu HER2 (HER2 niski, bardzo niski lub zerowy) będzie oparte na scentralizowanej (ponownej) ocenie barwienia HER2 IHC przez patologa przy użyciu testu Ventana 4B5 w MDA Pracownia Zakładu Patologii.

   Jeśli ocena kwalifikacyjna HER2 i włączenie pacjenta opierają się na wynikach poprzedniego testu HER2 IHC wykonanego za pomocą testu IHC innego niż test Ventana 4B5 lub jeśli preparaty IHC z pierwszego testu nie są dostępne do ponownej oceny, odpowiedni materiał do HER2 badania z użyciem testu Ventana 4B5 należy dostarczyć do laboratorium Zakładu Patologii MDA.

3. MBC lub lokalnie postępujący rak piersi, który nie jest kandydatem do leczenia chirurgicznego.
4. Postępował dalej i nie odniósłby już korzyści z terapii hormonalnej u pacjentów z dodatnim receptorem hormonalnym.
5. Był leczony co najmniej 1 wcześniejszą linią chemioterapii w leczeniu przerzutowym lub miejscowo postępującym.

6. Ma odpowiedni okres wymywania leczenia do czasu włączenia, zdefiniowany jako:

   Leczenie Okres wymywania Duża operacja ≥ 4 tygodnie Radioterapia, w tym paliatywna radioterapia stereotaktyczna klatki piersiowej ≥ 4 tygodnie

   • 3 tygodnie Leki celowane i drobnocząsteczkowe ≥ 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy Nitrozomoczniki lub mitomycyna C ≥ 6 tygodni Terapia przeciwnowotworowa oparta na przeciwciałach ≥ 4 tygodnie Chlorochina/Hydroksychlorochina >14 dni
7. Ma co najmniej jedną mierzalną zmianę chorobową na RECIST (z wyjątkiem maksymalnie 5 pierwszych pacjentów, którzy zostaną włączeni do części dotyczącej zwiększania dawki, gdzie mierzalne zmiany chorobowe spełniające definicję RECIST nie są obowiązkowe).
8. Jest chętny do dostarczenia świeżej tkanki guza poprzez biopsję guza tylko wtedy, gdy uczestnik ma chorobę, do której można bezpiecznie uzyskać dostęp poprzez biopsję pod kontrolą CT/US lub przezskórną dla wielu biopsji rdzeniowych ocenionych przez badacza. Jeśli uczestnik nie cierpi na chorobę, do której można bezpiecznie uzyskać dostęp, nadal się kwalifikuje.
9. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
10. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin od otrzymania pierwszej dawki badanego leku u kobiet w wieku rozrodczym zgodnie z wytycznymi instytucji. Kobiety po menopauzie (określane jako niemiesiączkowe przez co najmniej 1 rok) oraz kobiety po sterylizacji chirurgicznej nie muszą poddawać się testom ciążowym.
11. Osoby mogące zajść w ciążę muszą być chętne do stosowania skutecznych metod kontroli urodzeń lub być sterylne chirurgicznie lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (dla mężczyzn) i 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku dawka badanego leku (dla kobiet). Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez co najmniej 1 rok.
12. Osobnikom płci żeńskiej nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od czasu badania przesiewowego i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
13. Osobom płci męskiej nie wolno zamrażać ani oddawać nasienia począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.

14. Pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów, określoną na podstawie następujących wartości laboratoryjnych:

    1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3,0 × górna granica normy (GGN). U osób z przerzutami do wątroby ALT i AST ≤5,0 × GGN.
    2. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN, z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta (np. mutacja genu w UGT1A1), u których może występować stężenie bilirubiny całkowitej
    3. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm3 (niedozwolone jest podawanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową).
    4. Hemoglobina ≥9,0 g/dl (transfuzja krwinek czerwonych nie jest dozwolona w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową).
    5. Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3 (transfuzja płytek krwi jest niedozwolona w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową).

    6. Klirens kreatyniny ≥30 ml/min (mierzony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta*).

       • Kobiety: ([wiek 140] × masa w kg)/(kreatynina w surowicy × 72) × 0,85 Mężczyźni: ([wiek 140] × masa w kg)/(kreatynina w surowicy × 72)
    7. Albumina w surowicy ≥ 2,5 g/dl

15. Ostre niehematologiczne skutki toksyczne (w ocenie National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], wersja 5.0) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia) ustąpiły, jak pokazano poniżej:

    1. Neuropatia obwodowa: stopień ≤2
    2. Zmęczenie: stopień ≤2
    3. Wszystkie inne: stopień ≤1

Kryteria wyłączenia:

1. Był wcześniej leczony jakąkolwiek terapią anty-HER2, w tym T-DXd lub inhibitorami EZH.
2. Ma ucisk na rdzeń kręgowy lub klinicznie czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, określone jako nieleczone i objawowe lub wymagające leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów. Pacjenci z klinicznie nieaktywnymi przerzutami do mózgu mogą być włączeni do badania. Osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe i które nie wymagają leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi, mogą zostać włączone do badania, jeśli wyzdrowiały po ostrym toksycznym działaniu radioterapii. Między zakończeniem radioterapii całego mózgu a rejestracją do badania muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie.
3. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem miejscowo uleczalnego raka, który jest obecnie uważany za wyleczony, takiego jak rak podstawnokomórkowy skóry lub płaskonabłonkowy, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak szyjki macicy in situ lub przypadkowe wykrycie histologiczne raka gruczołu krokowego

4. Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym:

   1. LVEF < 50% w ciągu 28 dni
   2. Dowody na wydłużenie odstępu QT/QTc (np. powtarzające się epizody odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca metodą Fridericii [QTcF] >450 ms) (średnia z potrójnych oznaczeń; w 5-minutowym oknie czasowym, gdy pacjent był w pozycji leżącej przez co najmniej 10 min bez żadnych bodźców środowiskowych).
   3. Zdiagnozowany lub podejrzewany zespół długiego QT lub znana rodzinna historia zespołu długiego QT
   4. Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu, takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsade de pointes
   5. Niekontrolowana arytmia (pacjenci z bezobjawowym, kontrolowanym migotaniem przedsionków mogą zostać włączeni) lub bezobjawowy przetrwały częstoskurcz komorowy
   6. Tester ma klinicznie istotną bradykardię 50 uderzeń na minutę, chyba że tester ma rozrusznik serca
   7. Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia. Kandydaci z blokiem serca w wywiadzie mogą się kwalifikować, jeśli obecnie mają rozruszniki serca i nie mieli historii omdleń ani istotnych klinicznie arytmii z rozrusznikami serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   8. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   9. Angioplastyka lub implantacja stent-graftu w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   10. Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   11. Zastoinowa niewydolność serca klasy 2-4 według New York Heart Association (NYHA).
   12. Pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   13. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (spoczynkowe ciśnienie skurczowe >180 mmHg lub rozkurczowe >110 mmHg)
   14. Całkowity blok lewej lub prawej odnogi pęczka Hisa
5. Ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę). Uwaga: Dopuszczalne jest stosowanie krótkoterminowych ogólnoustrojowych kortykosteroidów (np. zapobieganie/leczenie reakcji poprzetoczeniowej) lub stosowanie we wskazaniach innych niż nowotworowe (np. wymiana nadnerczy).
6. Kobieta, która jest w ciąży lub karmi piersią lub zamierza zajść w ciążę podczas badania
7. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (badanie przesiewowe nie jest wymagane). Osoby z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
8. Dowód trwającej niekontrolowanej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej wymagającej leczenia dożylnymi antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi. Uwaga: Kwalifikują się osoby z miejscowymi zakażeniami grzybiczymi skóry lub paznokci.
9. Wszelkie aktywne niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe lub inne stany medyczne uznane za słabo kontrolowane przez badacza, w tym między innymi skazy krwotoczne
10. Historia (niezakaźnej) śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, które wymagały sterydów, obecne śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc lub gdy nie można wykluczyć podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc za pomocą badań obrazowych podczas badań przesiewowych.
11. Specyficzne dla płuc, współistniejące, istotne klinicznie choroby, w tym między innymi jakiekolwiek podstawowe zaburzenie płuc (np. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od rejestracji badania, ciężka astma, ciężka POChP, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.).
12. Wszelkie choroby autoimmunologiczne, choroby tkanki łącznej lub choroby zapalne (np. reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Sjögrena, sarkoidoza itp.), w przypadku których udokumentowano lub podejrzenie zajęcia płuc w czasie badania przesiewowego. Pełne szczegóły zaburzenia powinny być odnotowane w eCRF dla pacjentów, którzy zostali włączeni do badania.
13. Aktualne zastosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów cytochromu P450 (CYP)3A (tab. 17)
14. Wcześniejsza całkowita pneumonektomia
15. Wywiad chorobowy lub powikłanie uznane za nieodpowiednie do udziału w badaniu lub poważna choroba fizyczna lub psychiczna, których ryzyko w opinii badacza może być zwiększone poprzez udział w badaniu
16. Historia nadużywania substancji lub schorzeń, takich jak klinicznie istotne choroby serca lub płuc lub schorzenia psychiczne, które w opinii Badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego.
17. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na walemetostat i T-DXd lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
18. Osoby z objawowymi przerzutami do mózgu lub osoby z leczonymi przerzutami do mózgu, które nie są już objawowe, ale wymagają leczenia steroidami.