Исследование фазы 1b ингибитора EZH1/2 валеметостата в комбинации с трастузумабом дерукстеканом у субъектов с низким/ультранизким/нулевым метастатическим раком молочной железы HER2

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет или минимальный возраст совершеннолетия (в зависимости от того, что больше) на момент подписания формы информированного согласия (ICF).

2. Патологически подтвержденный рак молочной железы с низким/ультранизким/нулевым HER2. Низкий уровень HER2 определяется как IHC 2+/ISH- или IHC 1+/(ISH- или неопределенный), сверхнизкий уровень HER2 определяется как IHC 0 с обнаруживаемым слабым/едва заметным неполным окрашиванием в ≤10% опухолевых клеток, а нулевой уровень HER2 определяется как IHC 0 определяется как IHC 0 без какого-либо наблюдаемого окрашивания опухолевых клеток, независимо от статуса экспрессии гормональных рецепторов, и как определено с помощью анализа IHC Ventana 4B5. Нарастающие числа HER2 ultra-low/null и HER2 low должны быть приблизительно 1:1 в дозе- когорта эскалации и увеличения дозы (т. е. 6 субъектов для ультранизкой/нулевой HER2 и 6 субъектов для HER2 низкой в ​​когорте эскалации дозы, 10 субъектов для сверхнизкой/нулевой HER2 и 10 субъектов для HER2 низкой в ​​когорте увеличения дозы ). Первоначальное включение субъекта может быть основано на ранее полученных результатах тестирования HER2, однако окончательное определение статуса HER2 (низкий, сверхнизкий или нулевой) будет основано на централизованной (повторной) оценке патологоанатомом окрашивания HER2 IHC с использованием анализа Ventana 4B5 в MDA. Лаборатория отдела патологии.

   Если оценка приемлемости HER2 и включение субъекта основаны на результатах предыдущего теста ИГХ HER2, выполненного с помощью анализа ИГХ, отличного от анализа Ventana 4B5, или если предметные стекла ИГХ из исходного теста недоступны для повторной оценки, адекватный материал для HER2 тестирование с использованием анализа Ventana 4B5 должно быть предоставлено в лабораторию отделения патологии MDA.

3. MBC или местно-прогрессирующий рак молочной железы, который не является кандидатом на хирургическое вмешательство.
4. Прогрессирует и больше не приносит пользы от эндокринной терапии у субъектов с положительными рецепторами гормонов.
5. Прошел как минимум 1 предшествующую линию химиотерапии по поводу метастатического или местно-прогрессирующего заболевания.

6. Имеет адекватный период вымывания лечения к моменту включения в исследование, определяемый как:

   Лечение Период вымывания Обширное хирургическое вмешательство ≥ 4 ​​недель Лучевая терапия, включая паллиативную стереотаксическую лучевую терапию на грудную клетку ≥ 4 недель Паллиативная стереотаксическая лучевая терапия на другие анатомические области ≥ 2 недель Противораковая химиотерапия (иммунотерапия [терапия без антител]), ретиноидная терапия, гормональная терапия

   • 3 недели Таргетные агенты и малые молекулы ≥ 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше Нитромочевина или митомицин С ≥ 6 недель Противораковая терапия на основе антител ≥ 4 недель Хлорохин/гидроксихлорохин >14 дней
7. Имеет по крайней мере одно поддающееся измерению поражение по RECIST (за исключением первых 5 субъектов, которые зачисляются в часть повышения дозы, где поддающиеся измерению поражения, соответствующие определению RECIST, не являются обязательными).
8. Готов предоставить свежую опухолевую ткань с помощью биопсии опухоли только в том случае, если у участника есть заболевание, к которому можно безопасно получить доступ с помощью биопсии под контролем КТ / УЗИ или чрескожной биопсии для нескольких основных биопсий, по оценке исследователя. Если у участника нет заболевания, доступ к которому можно безопасно получить, он по-прежнему имеет право на участие.
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус работоспособности (PS) 0-1.
10. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов после получения первой дозы исследуемого препарата для женщин детородного возраста в соответствии с институциональными рекомендациями. Женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и хирургически стерилизованные женщины не обязаны проходить тесты на беременность.
11. Субъекты детородного возраста должны быть готовы использовать эффективные методы контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (для мужчин) и 7 месяцев после последней дозы. доза исследуемого препарата (для женщин). Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение как минимум 1 года.
12. Субъекты женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
13. Субъекты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная со скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение как минимум 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

14. У пациента должна быть адекватная функция органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

    1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3,0 × верхний предел нормы (ВГН). Для пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤5,0 × ВГН.
    2. Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера (например, генная мутация в UGT1A1), у которых может быть общий билирубин
    3. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 (не допускается введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 1 недели до скрининговой оценки).
    4. Гемоглобин ≥9,0 г/дл (переливание эритроцитарной массы не допускается в течение 1 недели до скрининговой оценки).
    5. Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 (переливание тромбоцитов не допускается в течение 1 недели до скрининговой оценки).

    6. Клиренс креатинина ≥30 мл/мин (измеряется по уравнению Кокрофта-Голта*).

       • Женщины: ([140-возраст] × вес в кг)/(сывороточный креатинин × 72) × 0,85 Мужчины: ([140-возраст] × вес в кг)/(сывороточный креатинин × 72)
    7. Сывороточный альбумин ≥ 2,5 г/дл

15. Острые негематологические токсические эффекты (по оценке Национального института рака [NCI] Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], версия 5.0) любой предшествующей терапии (за исключением алопеции) разрешались, как показано ниже:

    1. Периферическая невропатия: степень ≤2
    2. Усталость: степень ≤2
    3. Все остальные: класс ≤1

Критерий исключения:

1. Ранее лечился любой анти-HER2 терапией, включая T-DXd или ингибиторы EZH.
2. Имеет компрессию спинного мозга или клинически активные метастазы в центральную нервную систему, определяемые как невылеченные и симптоматические, или требующие терапии кортикостероидами или противосудорожными препаратами для контроля сопутствующих симптомов. В исследование могут быть включены субъекты с клинически неактивными метастазами в головной мозг. Субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не проявляют симптомов и не требуют лечения кортикостероидами или противосудорожными средствами, могут быть включены в исследование, если они оправились от острого токсического эффекта лучевой терапии. Между окончанием лучевой терапии всего головного мозга и регистрацией в исследовании должно пройти не менее 2 недель.
3. Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением локально излечимого рака, который в настоящее время считается излеченным, например, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или рак шейки матки in situ, или случайная гистологическая находка рака предстательной железы

4. Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая следующее:

   1. ФВ ЛЖ < 50% в течение 28 дней
   2. Признаки удлинения интервала QT/QTc (например, повторные эпизоды интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода Фридериции [QTcF] >450 мс) (среднее значение трехкратного определения; в течение 5-минутного временного окна, когда субъект находился в положении лежа не менее 10 мин без каких-либо внешних раздражителей).
   3. Диагностированный или подозреваемый синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
   4. История клинически значимых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия.
   5. Неконтролируемая аритмия (могут быть включены субъекты с бессимптомной контролируемой мерцательной аритмией) или бессимптомная персистирующая желудочковая тахикардия
   6. Субъект имеет клинически значимую брадикардию 50 ударов в минуту, если у субъекта нет кардиостимулятора.
   7. Блокада сердца второй или третьей степени в анамнезе. Кандидаты с блокадой сердца в анамнезе могут иметь право на участие, если они в настоящее время имеют кардиостимуляторы и не имеют истории обмороков или клинически значимой аритмии с кардиостимуляторами в течение 6 месяцев до скрининга.
   8. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
   9. Ангиопластика или имплантация стент-графта в течение 6 месяцев до скрининга
   10. Неконтролируемая стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
   11. Застойная сердечная недостаточность класса 2-4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
   12. Аортокоронарное/периферическое шунтирование в течение 6 месяцев до скрининга
   13. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление в покое >180 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >110 мм рт.ст.)
   14. Полная блокада левой или правой ножки пучка Гиса
5. Системное лечение кортикостероидами (>10 мг эквивалента преднизона в день). Примечание. Кратковременный курс системных кортикостероидов (например, профилактика/лечение трансфузионной реакции) или применение по нераковым показаниям (например, замена надпочечников) разрешены.
6. Женщина, которая беременна или кормит грудью или намеревается забеременеть во время исследования
7. Имеет известную инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активную инфекцию гепатита В или С (скрининг-тест не требуется). Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
8. Доказательства продолжающейся неконтролируемой системной бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, требующей лечения внутривенными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами. Примечание. К участию допускаются субъекты с локализованными грибковыми инфекциями кожи или ногтей.
9. Любые активные неконтролируемые системные заболевания или другие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, плохо контролируются, включая, помимо прочего, геморрагический диатез.
10. Наличие в анамнезе (неинфекционного) ИЗЛ/пневмонита, требующего применения стероидов, наличия текущего ИЗЛ/пневмонита или невозможности исключить подозрение на ИЗЛ/пневмонит с помощью визуализации при скрининге.
11. Интеркуррентные клинически значимые заболевания легких, включая, помимо прочего, любое основное легочное заболевание (например, легочная эмболия в течение трех месяцев после регистрации в исследовании, тяжелая астма, тяжелая ХОБЛ, рестриктивное заболевание легких, плевральный выпот и т. д.).
12. Любые аутоиммунные заболевания, заболевания соединительной ткани или воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, болезнь Шегрена, саркоидоз и т. д.), если есть документальное подтверждение или подозрение на поражение легких во время скрининга. Полная информация о расстройстве должна быть записана в eCRF для субъектов, включенных в исследование.
13. Текущее использование умеренных или сильных индукторов цитохрома P450 (CYP)3A (таблица 17)
14. Предыдущая полная пневмонэктомия
15. Медицинский анамнез или осложнение, считающееся неподходящим для участия в исследовании, или серьезное соматическое или психическое заболевание, риск которого, по мнению исследователя, может быть повышен в результате участия в исследовании.
16. Злоупотребление психоактивными веществами в анамнезе или медицинские состояния, такие как клинически значимые сердечные или легочные заболевания или психологические состояния, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию субъекта в клиническом исследовании или оценке результатов клинического исследования.
17. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к валеметостату и T-DXd или любому из вспомогательных веществ.
18. Субъекты с симптоматическими метастазами в головной мозг или субъекты с пролеченными метастазами в головной мозг, которые больше не имеют симптомов, но которым требуется лечение стероидами.