HER2 저/초저/무효 전이성 유방암 환자를 대상으로 트라스투주맙 데룩스테칸과 병용한 EZH1/2 억제제 Valemetostat의 1b상 연구

포함 기준:

1. 정보에 입각한 동의서(ICF) 서명 당시 ≥18세 또는 최소 법정 성인 연령(둘 중 큰 쪽).

2. 병리학적으로 확인된 HER2 저/초저/null 유방암. HER2 낮음은 IHC 2+/ISH- 또는 IHC 1+/(ISH- 또는 정의되지 않음)로 정의되며, HER2 초저함은 10% 이하의 종양 세포에서 감지할 수 있는 희미한/거의 감지할 수 없는 불완전한 염색이 있는 IHC 0으로 정의되며 HER2 null은 호르몬 수용체 발현 상태와 관계없이, 그리고 Ventana 4B5 IHC 분석에 의해 결정된 바와 같이 관찰된 종양 세포 염색이 없는 IHC 0으로 정의됩니다. 증량 및 용량 확장 코호트(즉, HER2 초저/무효 코호트에 대해 6명의 피험자 및 HER2 저용량 증량 코호트에 대해 6명의 피험자, HER2 초저/무효 코호트에 대해 10명의 피험자 및 HER2 저용량 확장 코호트에 대해 10명의 피험자 ). 초기 피험자 포함은 이전에 얻은 HER2 테스트 결과를 기반으로 할 수 있지만 최종 HER2 상태 결정(HER2 낮음, 매우 낮음 또는 null)은 MDA에서 Ventana 4B5 분석을 사용한 HER2 IHC 염색의 중앙 병리학자 (재)평가를 기반으로 합니다. 병리학 연구실.

   HER2 적격성 평가 및 피험자 포함이 Ventana 4B5 분석과 다른 IHC 분석으로 수행된 이전 HER2 IHC 테스트의 결과를 기반으로 하거나 초기 테스트의 IHC 슬라이드를 재평가에 사용할 수 없는 경우 HER2에 적합한 재료 Ventana 4B5 분석을 사용하는 테스트는 MDA 병리과 실험실에 제공되어야 합니다.

3. 수술 후보가 아닌 MBC 또는 국소 진행성 유방암.
4. 호르몬 수용체 양성 피험자에서 내분비 요법이 진행되어 더 이상 혜택을 받지 못할 것입니다.
5. 전이성 또는 국소 진행 환경에서 이전에 최소 1개의 화학 요법으로 치료를 받았습니다.

6. 다음과 같이 정의되는 등록 시점까지 적절한 치료 휴약 기간을 갖습니다.

   치료 휴약기간 대수술 ≥ 4주 흉부완화정위방사선을 포함한 방사선요법 ≥ 4주 다른 해부학적 부위에 대한 완화정위방사선요법 ≥ 2주 항암화학요법(면역요법[비항체 기반 요법]), 레티노이드 요법, 호르몬 요법

   • 3주 표적 제제 및 소분자 ≥ 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 쪽 니트로소우레아 또는 미토마이신 C ≥ 6주 항체 기반 항암 요법 ≥ 4주 클로로퀸/하이드록시클로로퀸 >14일
7. RECIST당 적어도 하나의 측정 가능한 병변을 가집니다(RECIST 정의를 충족하는 측정 가능한 병변이 필수가 아닌 용량 증량 부분에 등록한 처음 5명의 피험자는 제외).
8. 연구자가 판단한 다중 코어 생검을 위해 참가자가 CT 유도/US 유도 또는 경피적 생검을 통해 안전하게 접근할 수 있는 질병이 있는 경우에만 종양 생검을 통해 신선한 종양 조직을 제공할 의향이 있습니다. 참가자가 안전하게 접근할 수 있는 질병이 없는 경우에도 여전히 자격이 있습니다.
9. 0-1의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(PS).
10. 기관 지침에 따라 가임 여성을 위한 연구 약물의 첫 번째 용량을 받은 후 72시간 이내에 음성 혈청 임신 테스트. 폐경 후 여성(최소 1년 동안 월경이 없는 것으로 정의됨) 및 외과적으로 불임 수술을 받은 여성은 임신 검사를 받을 필요가 없습니다.
11. 가임 가능성이 있는 피험자는 효과적인 피임 방법을 사용하거나 외과적으로 불임 상태이거나 연구 약물(남성의 경우)의 마지막 투여 후 최소 4개월 및 마지막 투여 후 7개월 동안 연구 과정 동안 이성애 활동을 삼가야 합니다. 연구 약물의 용량(여성용). 가임기 대상자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 최소 1년 동안 월경이 없는 사람입니다.
12. 여성 피험자는 스크리닝 시점부터 연구 치료 기간 동안 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 3개월 동안 난자를 기증하거나 자신의 사용을 위해 회수해서는 안 됩니다.
13. 남성 피험자는 스크리닝 시점부터 연구 기간 내내 그리고 최종 연구 약물 투여 후 최소 3개월 동안 정자를 동결하거나 기증해서는 안 됩니다.

14. 환자는 다음 실험실 값에 의해 결정된 대로 적절한 기관 기능을 가지고 있어야 합니다.

    1. ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) ≤3.0 × 정상 상한치(ULN). 간 전이가 있는 경우 ALT 및 AST ≤5.0 × ULN.
    2. 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN, 길버트 증후군(예: UGT1A1의 유전자 돌연변이)이 있는 피험자는 제외, 총 빌리루빈을 가질 수 있음
    3. 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/mm3(선별 평가 전 1주 이내에 과립구 콜로니 자극 인자 투여가 허용되지 않음).
    4. 헤모글로빈 ≥9.0g/dL(적혈구 수혈은 스크리닝 평가 전 1주 이내에 허용되지 않음).
    5. 혈소판 수 ≥100,000/mm3(선별 평가 전 1주 이내에 혈소판 수혈이 허용되지 않음).

    6. 크레아티닌 청소율 ≥30mL/분(Cockcroft-Gault 방정식*으로 측정).

       • 여성: ([140세] × 체중 kg)/(혈청 크레아티닌 × 72) × 0.85 남성: ([140세] × 체중 kg)/(혈청 크레아티닌 × 72)
    7. 혈청 알부민 ≥ 2.5g/dL

15. 이전 요법(탈모증 제외)의 급성 비혈액 독성 효과(National Cancer Institute[NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events[CTCAE], 버전 5.0에서 평가)는 아래와 같이 해결되었습니다.

    1. 말초 신경병증: 등급 ≤2
    2. 피로: 등급 ≤2
    3. 기타 모든: 등급 ≤1

제외 기준:

1. 이전에 T-DXd 또는 EZH 억제제를 포함한 모든 항HER2 요법으로 치료를 받았습니다.
2. 척수 압박 또는 임상적으로 활성인 중추신경계 전이가 있으며 치료되지 않고 증상이 있거나 관련 증상을 조절하기 위해 코르티코스테로이드 또는 항경련제 치료가 필요한 것으로 정의됩니다. 임상적으로 비활성 뇌 전이가 있는 피험자가 연구에 포함될 수 있습니다. 더 이상 증상이 없고 코르티코스테로이드 또는 항경련제로 치료할 필요가 없는 치료된 뇌 전이를 가진 피험자가 방사선 요법의 급성 독성 효과에서 회복된 경우 연구에 포함될 수 있습니다. 전뇌 방사선 요법 종료와 연구 등록 사이에 최소 2주가 경과해야 합니다.
3. 피부 기저 또는 편평 세포 암종, 표재성 방광암 또는 자궁 경부 암종과 같이 현재 완치된 것으로 간주되는 국소 치료 가능한 암을 제외하고 지난 2년 이내에 활동한 이전 악성 종양 또는 전립선암의 부수적인 조직학적 소견

4. 다음을 포함하는 조절되지 않거나 유의미한 심혈관 질환:

   1. 28일 이내 LVEF < 50%
   2. QT/QTc 연장의 증거(예: Fridericia의 방법[QTcF] >450ms를 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT의 반복 에피소드)(3회 측정의 평균; 피험자가 적어도 환경 자극 없이 10분).
   3. 긴 QT 증후군 진단 또는 의심, 또는 알려진 긴 QT 증후군 가족력
   4. 심실 빈맥, 심실 세동 또는 Torsade de Pointes와 같은 임상적으로 관련된 심실 부정맥의 병력
   5. 제어되지 않는 부정맥(무증상, 제어 가능한 심방 세동이 있는 피험자가 등록될 수 있음) 또는 무증상 지속성 심실 빈맥
   6. 심박 조율기를 착용하지 않는 한 임상적으로 관련된 50bpm의 서맥이 있습니다.
   7. 2도 또는 3도 심장 블록의 병력. 심장 차단 이력이 있는 응시자는 현재 심박 조율기를 사용하고 있고 스크리닝 전 6개월 이내에 실신 또는 심박 조율기에 대한 임상적으로 관련된 부정맥의 이력이 없는 경우 자격이 될 수 있습니다.
   8. 스크리닝 전 6개월 이내의 심근경색
   9. 스크리닝 전 6개월 이내의 혈관성형술 또는 스텐트 그래프트 이식
   10. 스크리닝 전 6개월 이내에 조절되지 않는 협심증
   11. 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 2-4 울혈성 심부전
   12. 스크리닝 전 6개월 이내의 관상/말초 동맥 우회술
   13. 조절되지 않는 고혈압(안정기 수축기 혈압 >180 mmHg 또는 이완기 혈압 >110 mmHg)
   14. 전체 왼쪽 또는 오른쪽 번들 분기 블록
5. 코르티코스테로이드로 전신 치료(>10 mg 매일 프레드니손 등가물). 참고: 단기간 전신 코르티코스테로이드(예: 수혈 반응의 예방/치료) 또는 비암 적응증(예: 부신 대체)에 대한 사용은 허용됩니다.
6. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 임신할 의사가 있는 여성
7. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 또는 활성 B형 또는 C형 간염 감염이 알려진 경우(선별 검사가 필요하지 않음). C형 간염(HCV) 항체에 대해 양성인 피험자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다.
8. 정맥 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제로 치료해야 하는 통제되지 않는 진행 중인 전신 세균, 진균 또는 바이러스 감염의 증거. 참고: 피부나 손발톱에 국소 진균 감염이 있는 피험자가 적합합니다.
9. 출혈성 체질을 포함하되 이에 국한되지 않는 임의의 활성 제어되지 않는 전신 질환 또는 조사자가 제대로 제어하지 못하는 것으로 간주되는 기타 의학적 상태
10. 스테로이드가 필요한 (비감염성) ILD/폐렴의 병력, 현재 ILD/폐렴이 있거나 의심되는 ILD/폐렴이 스크리닝에서 영상으로 배제할 수 없는 경우.
11. 근본적인 폐 장애(예: 연구 등록 3개월 이내의 폐색전증, 중증 천식, 중증 COPD, 제한성 폐질환, 흉막삼출 등).
12. 자가면역, 결합 조직 또는 염증성 장애(예: 류마티스 관절염, 쇼그렌병, 유육종증 등)가 문서화되어 있거나 스크리닝 시 폐 침범이 의심되는 경우. 장애에 대한 전체 세부 사항은 연구에 포함된 피험자의 eCRF에 기록되어야 합니다.
13. 중간 또는 강한 시토크롬 P450(CYP)3A 유도제의 현재 사용(표 17)
14. 사전 완전 폐절제술
15. 연구 참여에 부적절하다고 생각되는 병력 또는 합병증, 또는 연구자의 의견으로 연구 참여에 의해 위험이 증가할 수 있는 심각한 신체적 또는 정신적 질병
16. 약물 남용의 이력 또는 임상적으로 중요한 심장 또는 폐 질환과 같은 의학적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 대상자의 임상 연구 참여 또는 임상 연구 결과의 평가를 방해할 수 있는 심리적 상태.
17. Valemetostat 및 T-DXd 또는 모든 부형제에 대한 알려진 또는 의심되는 과민성.
18. 증상이 있는 뇌 전이가 있는 피험자 또는 더 이상 증상이 없지만 스테로이드 치료가 필요한 치료된 뇌 전이가 있는 피험자.