Studie fáze 1b inhibitoru EZH1/2 valemetostatu v kombinaci s trastuzumabem deruxtekanem u pacientů s nízkým/ultranízkým/nulovým metastatickým karcinomem prsu HER2

Kritéria pro zařazení:

1. ≥18 let nebo minimální zákonný věk zletilosti (podle toho, který je vyšší) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).

2. Patologicky potvrzený HER2 nízký/ultranízký/nulový karcinom prsu. HER2 nízký je definován jako IHC 2+/ISH- nebo IHC 1+/(ISH- nebo nedefinovaný), HER2 ultranízký je definován jako IHC 0 s detekovatelným slabým/stěží znatelným neúplným zabarvením u ≤ 10 % nádorových buněk a nulový HER2 je definováno jako IHC 0 bez jakéhokoli pozorovaného barvení nádorových buněk, bez ohledu na stav exprese hormonálního receptoru, a jak bylo stanoveno testem Ventana 4B5 IHC. Akruální počty HER2 ultra-nízký/nulový a HER2 nízký by měly být přibližně 1:1 v dávce- kohorta s eskalací a expanzí dávky (tj. 6 subjektů pro HER2 ultranízký/nulový a 6 subjektů pro HER2 nízký v kohortě s eskalací dávky, 10 subjektů pro HER2 ultranízký/nulový a 10 subjektů pro HER2 nízký v kohortě s expanzí dávky ). Počáteční zařazení subjektu může být založeno na dříve získaných výsledcích testování HER2, nicméně konečné stanovení stavu HER2 (nízký, ultranízký nebo nulový HER2) bude založeno na centralizovaném (pře)hodnocení barvení HER2 IHC pomocí testu Ventana 4B5 na MDA. Laboratoř oddělení patologie.

   Pokud je posouzení způsobilosti HER2 a zařazení subjektu založeno na výsledcích předchozího testu HER2 IHC provedeného pomocí testu IHC odlišného od testu Ventana 4B5, nebo pokud IHC sklíčka z počátečního testu nejsou k dispozici pro přehodnocení, je třeba adekvátní materiál pro HER2 testování pomocí testu Ventana 4B5 musí být poskytnuto laboratoři MDA Department of Patology.

3. MBC nebo lokálně progresivní rakovina prsu, která není chirurgickým kandidátem.
4. Pokročila a již by z endokrinní terapie u pacientů s pozitivními hormonálními receptory neměla prospěch.
5. Byl léčen alespoň 1 předchozí linií chemoterapie v metastatickém nebo lokálně progresivním stavu.

6. Má přiměřenou dobu vymytí léčby v době zařazení, definovanou jako:

   Léčba Washout Period Velká operace ≥ 4 týdny Radiační terapie včetně paliativního stereotaktického ozařování hrudníku ≥ ​​4 týdny Paliativní stereotaktická radiační terapie do jiných anatomických oblastí ≥ 2 týdny Protirakovinná chemoterapie (imunoterapie [neprotilátková terapie]), retinoidní terapie, hormonální terapie

   • 3 týdny Cílené látky a malé molekuly ≥ 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší Nitrosomočoviny nebo mitomycin C ≥ 6 týdnů Protirakovinná léčba založená na protilátkách ≥ 4 týdny Chlorochin/Hydroxychlorochin >14 dní
7. Má alespoň jednu měřitelnou lézi na RECIST (s výjimkou až prvních 5 subjektů, které se zaregistrují do části se zvyšováním dávky, kde nejsou měřitelné léze splňující definici RECIST povinné).
8. Je ochoten poskytnout čerstvou nádorovou tkáň prostřednictvím nádorové biopsie pouze v případě, že účastník trpí onemocněním, ke kterému lze bezpečně přistupovat prostřednictvím CT-řízené/US-vedené biopsie nebo perkutánní biopsie pro více základních biopsií posuzovaných zkoušejícím. Pokud účastník netrpí nemocí, ke které lze bezpečně přistupovat, je stále způsobilý.
9. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
10. Negativní sérový těhotenský test do 72 hodin po podání první dávky studovaného léku u žen ve fertilním věku podle směrnic instituce. Ženy po menopauze (definované jako ženy bez menstruace po dobu alespoň 1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenské testy.
11. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat účinné antikoncepční metody nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie alespoň 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku (u mužů) a 7 měsíců po poslední dávka studovaného léku (pro ženy). Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci po dobu alespoň 1 roku.
12. Ženské subjekty nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním podání studovaného léku.
13. Muži nesmí zmrazit nebo darovat spermie počínaje screeningem a během období studie a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním podání studovaného léku.

14. Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci stanovenou následujícími laboratorními hodnotami:

    1. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3,0 × horní hranice normy (ULN). U pacientů s jaterními metastázami ALT a AST ≤ 5,0 × ULN.
    2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem (např. genová mutace v UGT1A1), kteří mohou mít celkový bilirubin
    3. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm3 (podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů není povoleno během 1 týdne před screeningovým hodnocením).
    4. Hemoglobin ≥9,0 g/dl (transfuze červených krvinek není povolena během 1 týdne před screeningovým hodnocením).
    5. Počet krevních destiček ≥100 000/mm3 (transfuze krevních destiček není povolena během 1 týdne před screeningovým hodnocením).

    6. Clearance kreatininu ≥30 ml/min (měřeno Cockcroft-Gaultovou rovnicí*).

       • Žena: ([140 let] × hmotnost v kg)/(sérový kreatinin × 72) × 0,85 Muž: ([140-věk] × hmotnost v kg)/(sérový kreatinin × 72)
    7. Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl

15. Akutní nehematologické toxické účinky (jak byly vyhodnoceny National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], verze 5.0) jakékoli předchozí terapie (kromě alopecie) byly vyřešeny, jak je uvedeno níže:

    1. Periferní neuropatie: Stupeň ≤2
    2. Únava: Stupeň ≤2
    3. Všechny ostatní: Stupeň ≤1

Kritéria vyloučení:

1. Byl dříve léčen jakoukoli anti-HER2 terapií, včetně T-DXd, nebo inhibitory EZH.
2. Má kompresi míchy nebo klinicky aktivní metastázy centrálního nervového systému, definované jako neléčené a symptomatické, nebo vyžadující léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivy ke kontrole souvisejících příznaků. Do studie mohou být zahrnuti jedinci s klinicky neaktivními metastázami v mozku. Subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické a nevyžadují žádnou léčbu kortikosteroidy nebo antikonvulzivními látkami, mohou být zařazeny do studie, pokud se zotavily z akutního toxického účinku radioterapie. Mezi ukončením radioterapie celého mozku a registrací do studie musí uplynout minimálně 2 týdny.
3. Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelné rakoviny, která je v současné době považována za vyléčenou, jako je kožní bazocelulární nebo spinocelulární karcinom, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom děložního čípku in situ, nebo náhodný histologický nález rakoviny prostaty

4. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně následujících:

   1. LVEF < 50 % do 28 dnů
   2. Důkazy o prodloužení QT/QTc (např. opakované epizody QT korigované na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy metody [QTcF] >450 ms) (průměr trojitého stanovení; během 5minutového časového okna, když byl subjekt v poloze na zádech alespoň po dobu 10 minut bez jakýchkoliv okolních podnětů).
   3. Diagnostikovaný nebo suspektní syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
   4. Anamnéza klinicky relevantních komorových arytmií, jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsade de Pointes
   5. Nekontrolovaná arytmie (mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickou, kontrolovatelnou fibrilací síní) nebo asymptomatická přetrvávající komorová tachykardie
   6. Subjekt má klinicky relevantní bradykardii 50 bpm, pokud subjekt nemá kardiostimulátor
   7. Srdeční blok druhého nebo třetího stupně v anamnéze. Kandidáti s anamnézou srdeční blokády mohou být způsobilí, pokud v současné době mají kardiostimulátor a nemají v anamnéze mdloby nebo klinicky relevantní arytmii s kardiostimulátorem během 6 měsíců před screeningem
   8. Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
   9. Angioplastika nebo implantace stentgraftu do 6 měsíců před screeningem
   10. Nekontrolovaná angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
   11. Městnavé srdeční selhání třídy 2-4 New York Heart Association (NYHA).
   12. Bypass koronární/periferní tepny do 6 měsíců před screeningem
   13. Nekontrolovaná hypertenze (klidový systolický krevní tlak >180 mmHg nebo diastolický krevní tlak >110 mmHg)
   14. Dokončete levý nebo pravý blok svazku
5. Systémová léčba kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu). Poznámka: Krátkodobé systémové kortikosteroidy (např. prevence/léčba transfuzní reakce) nebo použití pro nenádorovou indikaci (např. náhrada nadledvin) jsou přípustné.
6. Žena, která je těhotná nebo kojí nebo zamýšlí otěhotnět během studie
7. Má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekci hepatitidy B nebo C (screeningový test není vyžadován). Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
8. Důkaz o probíhající nekontrolované systémové bakteriální, plísňové nebo virové infekci vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky, antivirotiky nebo antimykotiky. Poznámka: Subjekty s lokalizovanými plísňovými infekcemi kůže nebo nehtů jsou způsobilé.
9. Jakákoli aktivní nekontrolovaná systémová onemocnění nebo jiné zdravotní stavy považované zkoušejícím za špatně kontrolované, včetně, ale bez omezení na, krvácivé diatézy
10. Anamnéza (neinfekční) ILD/pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, má současnou ILD/pneumonitidu nebo při podezření na ILD/pneumonitidu nelze vyloučit zobrazením při screeningu.
11. Plicně specifická interkurentní klinicky významná onemocnění včetně, ale bez omezení, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do tří měsíců od registrace do studie, těžké astma, těžká CHOPN, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek atd.).
12. Jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění (např. revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, sarkoidóza atd.), kde je v době screeningu zdokumentováno nebo podezření na plicní postižení. Úplné podrobnosti o poruše by měly být zaznamenány v eCRF pro subjekty, které jsou zahrnuty do studie.
13. Současné používání středně silných nebo silných induktorů cytochromu P450 (CYP)3A (tabulka 17)
14. Předchozí kompletní pneumonektomie
15. Zdravotní anamnéza nebo komplikace považované za nevhodné pro účast ve studii nebo závažné fyzické nebo psychiatrické onemocnění, jehož riziko může být podle názoru zkoušejícího zvýšeno účastí ve studii
16. Anamnéza zneužívání návykových látek nebo zdravotních stavů, jako jsou klinicky významná srdeční nebo plicní onemocnění nebo psychologické stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast subjektu v klinické studii nebo hodnocení výsledků klinické studie.
17. Známá nebo suspektní hypersenzitivita na valemetostat a T-DXd nebo na kteroukoli pomocnou látku.
18. Subjekty se symptomatickými mozkovými metastázami nebo subjekty s léčenými mozkovými metastázami, které již nejsou symptomatické, ale vyžadují léčbu steroidy.