Fase 1b-studie van EZH1/2-remmer valemetostat in combinatie met trastuzumab deruxtecan bij proefpersonen met HER2 laag/ultralaag/nul gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

1. ≥18 jaar of de minimum wettelijke volwassen leeftijd (afhankelijk van welke groter is) op het moment dat het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) wordt ondertekend.

2. Pathologisch bevestigde HER2 low/ultra-low/null borstkanker. HER2 laag is gedefinieerd als IHC 2+/ISH- of IHC 1+/(ISH- of ongedefinieerd), HER2 ultra-laag is gedefinieerd als IHC 0 met detecteerbare vage/nauwelijks waarneembare onvolledige kleuring in ≤10% tumorcellen en HER2 null is gedefinieerd als IHC 0 zonder enige waargenomen kleuring van tumorcellen, ongeacht de status van hormoonreceptorexpressie, en zoals bepaald door de Ventana 4B5 IHC-assay. escalatie- en dosisuitbreidingscohort (d.w.z. 6 proefpersonen voor HER2 ultra-laag/null en 6 proefpersonen voor HER2 laag in dosis-escalatiecohort, 10 proefpersonen voor HER2 ultra-laag/null en 10 proefpersonen voor HER2 laag in dosisuitbreidingcohort ). De initiële opname van proefpersonen kan gebaseerd zijn op eerder verkregen HER2-testresultaten, maar de uiteindelijke bepaling van de HER2-status (HER2 laag, ultra-laag of null) zal gebaseerd zijn op een gecentraliseerde pathologische (her)evaluatie van HER2 IHC-kleuring met behulp van de Ventana 4B5-assay bij MDA Afdeling Pathologie laboratorium.

   Als de geschiktheidsbeoordeling voor HER2 en de opname van proefpersonen zijn gebaseerd op resultaten van een eerdere HER2 IHC-test die is uitgevoerd met een IHC-assay die afwijkt van de Ventana 4B5-assay, of als de IHC-objectglaasjes van de eerste test niet beschikbaar zijn voor herbeoordeling, geschikt materiaal voor HER2 testen met behulp van de Ventana 4B5-assay moeten worden verstrekt aan het MDA Department of Pathology-laboratorium.

3. MBC of lokaal progressieve borstkanker die geen chirurgische kandidaat is.
4. Is verder gevorderd en zou niet langer profiteren van endocriene therapie bij hormoonreceptor-positieve proefpersonen.
5. Is behandeld met ten minste 1 eerdere lijn chemotherapie in de setting van gemetastaseerde of lokaal progressieve.

6. Heeft een adequate wash-outperiode voor behandeling op het moment van inschrijving, gedefinieerd als:

   Behandeling Wash-out-periode Grote operatie ≥ 4 weken Bestralingstherapie inclusief palliatieve stereotactische bestraling van de borst ≥ 4 weken Palliatieve stereotactische bestralingstherapie van andere anatomische gebieden ≥ 2 weken

   • 3 weken Gerichte middelen en kleine moleculen ≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is Nitrosurea of ​​mitomycine C ≥ 6 weken Op antilichamen gebaseerde antikankertherapie ≥ 4 weken Chloroquine/Hydroxychloroquine >14 dagen
7. Heeft ten minste één meetbare laesie per RECIST (behalve voor maximaal de eerste 5 proefpersonen die deelnemen aan het dosisescalatiegedeelte waar de meetbare laesies die voldoen aan de RECIST-definitie niet verplicht zijn).
8. Is alleen bereid om vers tumorweefsel via tumorbiopsie af te staan ​​als de deelnemer een ziekte heeft die veilig toegankelijk is via een CT-geleide/US-geleide of percutane biopsie voor meerdere kernbiopten, beoordeeld door de onderzoeker. Als de deelnemer geen ziekte heeft die veilig toegankelijk is, komt hij nog steeds in aanmerking.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-1.
10. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur na ontvangst van de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd volgens de richtlijnen van de instelling. Postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als vrouwen die minstens 1 jaar niet menstrueren) en chirurgisch gesteriliseerde vrouwen hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan.
11. Proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (voor mannen) en 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (voor mannen) dosis onderzoeksgeneesmiddel (voor vrouwen). Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of gedurende ten minste 1 jaar niet vrij zijn geweest van menstruatie.
12. Vrouwelijke proefpersonen mogen geen eicellen doneren of ophalen voor eigen gebruik vanaf het moment van screening en gedurende de gehele studiebehandelingsperiode, en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma invriezen of doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode, en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

14. De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals bepaald door de volgende laboratoriumwaarden:

    1. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 × de bovengrens van normaal (ULN). Voor mensen met levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5,0 × ULN.
    2. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​× ULN, behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert (bijv. een genmutatie in UGT1A1), die totaal bilirubine kunnen hebben
    3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3 (toediening van granulocyt-koloniestimulerende factor is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling).
    4. Hemoglobine ≥9,0 g/dl (transfusie van rode bloedcellen is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan de screeningsbeoordeling).
    5. Trombocytengetal ≥100.000/mm3 (bloedplaatjestransfusie is niet toegestaan ​​binnen 1 week voorafgaand aan screeningsonderzoek).

    6. Creatinineklaring ≥30 ml/min (gemeten met de Cockcroft-Gault-vergelijking*).

       • Vrouw: ([140-leeftijd] × gewicht in kg)/(serumcreatinine × 72) × 0,85 Man: ([140-leeftijd] × gewicht in kg)/(serumcreatinine × 72)
    7. Serumalbumine ≥ 2,5 g/dL

15. Acute niet-hematologische toxische effecten (zoals geëvalueerd door het National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], versie 5.0) van enige eerdere therapie (behalve alopecia) verdwenen zoals hieronder weergegeven:

    1. Perifere neuropathie: Graad ≤2
    2. Vermoeidheid: Graad ≤2
    3. Alle anderen: Graad ≤1

Uitsluitingscriteria:

1. Is eerder behandeld met een anti-HER2-therapie, inclusief T-DXd of EZH-remmers.
2. Heeft compressie van het ruggenmerg of klinisch actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of waarvoor behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden. Proefpersonen met klinisch inactieve hersenmetastasen kunnen in de studie worden opgenomen. Proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn en die geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, kunnen in de studie worden opgenomen als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie. Tussen het einde van de totale hersenbestraling en de studieregistratie moeten minimaal 2 weken zijn verstreken.
3. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 2 jaar behalve voor lokaal geneesbare kanker die momenteel als genezen wordt beschouwd, zoals basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker of baarmoederhalskanker in situ, of een incidentele histologische bevinding van prostaatkanker

4. Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder de volgende:

   1. LVEF < 50% binnen 28 dagen
   2. Bewijs van verlenging van QT/QTc (bijv. herhaalde episodes van QT gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's methode [QTcF] >450 ms) (gemiddelde van drievoudige bepalingen; over een tijdsbestek van 5 minuten wanneer de proefpersoon minstens 10 min zonder omgevingsprikkels).
   3. Gediagnosticeerd of vermoed lang QT-syndroom, of bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
   4. Geschiedenis van klinisch relevante ventriculaire aritmieën, zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsade de pointes
   5. Ongecontroleerde aritmie (proefpersonen met asymptomatische, controleerbare atriale fibrillatie kunnen worden ingeschreven), of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie
   6. Proefpersoon heeft klinisch relevante bradycardie van 50 bpm, tenzij de proefpersoon een pacemaker heeft
   7. Geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok. Kandidaten met een voorgeschiedenis van hartblok komen mogelijk in aanmerking als ze momenteel pacemakers hebben en geen voorgeschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmie met pacemakers, binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   8. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   9. Angioplastiek of implantatie van een stentgraft binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   10. Ongecontroleerde angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   11. New York Heart Association (NYHA) Klasse 2-4 congestief hartfalen
   12. Bypasstransplantaat van kransslagader/perifere slagader binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   13. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk in rust >180 mmHg of diastolische bloeddruk >110 mmHg)
   14. Compleet linker of rechter bundeltakblok
5. Systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg prednison-equivalenten per dag). Opmerking: Systemische corticosteroïden van korte duur (bijv. preventie/behandeling van transfusiereacties) of gebruik voor een andere indicatie dan kanker (bijv. bijniervervanging) is toegestaan.
6. Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens het onderzoek
7. Heeft een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een actieve hepatitis B- of C-infectie (screentest is niet vereist). Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
8. Bewijs van aanhoudende ongecontroleerde systemische bacteriële, schimmel- of virale infectie die behandeling met intraveneuze antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist. Opmerking: proefpersonen met plaatselijke schimmelinfecties van huid of nagels komen in aanmerking.
9. Alle actieve ongecontroleerde systemische ziekten of andere medische aandoeningen waarvan wordt aangenomen dat ze slecht onder controle zijn door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot bloedingsdiathesen
10. Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij de screening.
11. Longspecifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoening (bijv. longembolie binnen drie maanden na registratie van het onderzoek, ernstige astma, ernstige COPD, restrictieve longziekte, pleurale effusie enz.).
12. Elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte (bijv. reumatoïde artritis, Sjogren's, sarcoïdose etc.) waarvan gedocumenteerd is, of een vermoeden van pulmonaire betrokkenheid op het moment van screening. Alle details van de aandoening moeten worden vastgelegd in de eCRF voor proefpersonen die in het onderzoek zijn opgenomen.
13. Huidig ​​gebruik van matige of sterke cytochroom P450 (CYP)3A-inductoren (Tabel 17)
14. Voorafgaande volledige pneumonectomie
15. Medische voorgeschiedenis of complicatie die ongeschikt wordt geacht voor deelname aan de studie, of een ernstige lichamelijke of psychiatrische ziekte, waarvan het risico kan worden verhoogd door deelname aan de studie naar de mening van de onderzoeker
16. Een voorgeschiedenis van middelenmisbruik of medische aandoeningen zoals klinisch significante hart- of longaandoeningen of psychologische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de deelname van de proefpersoon aan het klinisch onderzoek of de evaluatie van de resultaten van het klinisch onderzoek kunnen belemmeren.
17. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor valemetostat en T-DXd of voor één van de hulpstoffen.
18. Proefpersonen met symptomatische hersenmetastasen, of proefpersonen met behandelde hersenmetastasen die niet langer symptomatisch zijn maar behandeling met steroïden nodig hebben.