Fase 1b-undersøgelse af EZH1/2-hæmmer Valemetostat i kombination med Trastuzumab Deruxtecan hos forsøgspersoner med HER2 lav/ultralav/nul metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. ≥18 år eller den lovlige minimumsalder (alt efter hvad der er højest) på det tidspunkt, hvor formularen til informeret samtykke (ICF) underskrives.

2. Patologisk bekræftet HER2 lav/ultra-lav/nul brystkræft. HER2 lav er defineret som IHC 2+/ISH- eller IHC 1+/(ISH- eller udefineret), HER2 ultra-lav er defineret som IHC 0 med påviselig svag/næppe mærkbar ufuldstændig farvning i ≤10 % tumorceller og HER2 null er defineret som IHC 0 uden nogen observeret tumorcellefarvning, uanset hormonreceptorekspressionsstatus, og som bestemt ved Ventana 4B5 IHC-assayet. De akkumulerede tal for HER2 ultra-lav/nul og HER2 lav bør være ca. 1:1 i dosis- eskalerings- og dosisudvidelseskohorte (dvs. 6 forsøgspersoner for HER2 ultra-lav/nul og 6 forsøgspersoner for HER2 lav i dosis-eskaleringskohorte, 10 forsøgspersoner for HER2 ultra-lav/nul og 10 forsøgspersoner for HER2 lav i dosis-ekspansionskohorte ). Indledende inklusion af forsøgspersoner kan være baseret på tidligere opnåede HER2-testresultater, men den endelige HER2-statusbestemmelse (HER2 lav, ultra-lav eller nul) vil være baseret på centraliseret patolog (re)evaluering af HER2 IHC-farvning ved hjælp af Ventana 4B5-analysen ved MDA Afdeling for patologisk laboratorium.

   Hvis HER2-kvalificeringsvurdering og emneinklusion er baseret på resultater fra en tidligere HER2 IHC-test udført med en IHC-analyse, der er forskellig fra Ventana 4B5-analysen, eller hvis IHC-objektglassene fra den indledende test ikke er tilgængelige til re-evaluering, tilstrækkeligt materiale til HER2 test ved hjælp af Ventana 4B5-analysen skal leveres til MDA Department of Pathology laboratoriet.

3. MBC eller lokalt progressiv brystkræft, der ikke er en kirurgisk kandidat.
4. Har udviklet sig og ville ikke længere have gavn af endokrin behandling hos hormonreceptor-positive forsøgspersoner.
5. Er blevet behandlet med mindst 1 tidligere linje af kemoterapi i metastaserende eller lokalt progressive omgivelser.

6. Har tilstrækkelig behandlingsudvaskningsperiode på tilmeldingstidspunktet, defineret som:

   Behandling Udvaskningsperiode Større operation ≥ 4 uger Strålebehandling inklusive palliativ stereotaktisk stråling til brystet ≥ 4 uger Palliativ stereotaktisk strålebehandling til andre anatomiske områder ≥ 2 uger Anti-cancer kemoterapi (Immunterapi [ikke-antistofbaseret terapi]), retinoidterapi, hormonbehandling

   • 3 uger Målrettede midler og små molekyler ≥ 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere Nitrosoureas eller mitomycin C ≥ 6 uger Antistofbaseret anti-cancerbehandling ≥ 4 uger Chloroquine/Hydroxychloroquine >14 dage
7. Har mindst én målbar læsion pr. RECIST (bortset fra op til de første 5 forsøgspersoner, der tilmelder sig dosiseskaleringsdelen, hvor de målbare læsioner, der opfylder RECIST-definitionen, ikke er obligatoriske).
8. Er kun villig til at give frisk tumorvæv via tumorbiopsi, hvis deltageren har en sygdom, der sikkert kan tilgås gennem en CT-guidet/US-guidet eller perkutan biopsi for flere kernebiopsier bedømt af investigator. Hvis deltageren ikke har en sygdom, der sikkert kan tilgås, er de stadig kvalificerede.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0-1.
10. Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer efter modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicinen til kvinder i den fødedygtige alder i henhold til institutionelle retningslinjer. Postmenopausale kvinder (defineret som uden menstruation i mindst 1 år) og kirurgisk steriliserede kvinder er ikke forpligtet til at gennemgå graviditetstests.
11. Forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge effektive præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (til mænd) og 7 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmiddel (til kvinder). Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i mindst 1 år.
12. Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere eller udtage æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.
13. Mandlige forsøgspersoner må ikke fryse eller donere sæd fra og med screeningen og i hele undersøgelsesperioden og i mindst 3 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

14. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion som bestemt af følgende laboratorieværdier:

    1. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3,0 × den øvre normalgrænse (ULN). For dem med levermetastaser, ALAT og ASAT ≤5,0 × ULN.
    2. Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, undtagen for personer med Gilberts syndrom (f.eks. en genmutation i UGT1A1), som kan have total bilirubin
    3. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm3 (administration af granulocytkolonistimulerende faktor er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering).
    4. Hæmoglobin ≥9,0 g/dL (transfusion af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering).
    5. Blodpladeantal ≥100.000/mm3 (blodpladetransfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering).

    6. Kreatininclearance ≥30 ml/min (målt ved Cockcroft-Gault-ligningen*).

       • Kvinde: ([140-alder] × vægt i kg)/(serumkreatinin × 72) × 0,85 Mand: ([140-alder] × vægt i kg)/(serumkreatinin × 72)
    7. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL

15. Akutte ikke-hæmatologiske toksiske virkninger (som evalueret af National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 5.0) af enhver tidligere behandling (undtagen alopeci) løst som vist nedenfor:

    1. Perifer neuropati: Grad ≤2
    2. Træthed: Karakter ≤2
    3. Alle andre: Karakter ≤1

Ekskluderingskriterier:

1. Er tidligere blevet behandlet med en hvilken som helst anti-HER2-behandling, inklusive T-DXd eller EZH-hæmmere.
2. Har rygmarvskompression eller klinisk aktive metastaser i centralnervesystemet, defineret som ubehandlet og symptomatisk, eller som kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva for at kontrollere associerede symptomer. Forsøgspersoner med klinisk inaktive hjernemetastaser kan inkluderes i undersøgelsen. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, og som ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, kan inkluderes i undersøgelsen, hvis de er kommet sig over den akutte toksiske effekt af strålebehandling. Der skal være gået mindst 2 uger mellem afslutningen af ​​helhjernestrålebehandling og studieregistreringen.
3. Tidligere malignitet, der var aktiv inden for de foregående 2 år med undtagelse af lokalt helbredelig cancer, der i øjeblikket anses for at være helbredt, såsom kutant basal- eller pladecellecarcinom, overfladisk blærekræft eller cervikal carcinom in situ eller et tilfældigt histologisk fund af prostatacancer

4. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

   1. LVEF < 50 % inden for 28 dage
   2. Bevis på forlængelse af QT/QTc (f.eks. gentagne episoder af QT korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias metode [QTcF] >450 ms) (gennemsnit af tredobbelte bestemmelser; over et 5 minutters tidsvindue, når forsøgspersonen har ligget på ryggen i mindst 10 min uden miljøstimuli).
   3. Diagnosticeret eller mistænkt lang QT-syndrom eller kendt familiehistorie med langt QT-syndrom
   4. Anamnese med klinisk relevante ventrikulære arytmier, såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsade de Pointes
   5. Ukontrolleret arytmi (patienter med asymptomatisk, kontrollerbar atrieflimren kan være inkluderet) eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi
   6. Forsøgspersonen har klinisk relevant bradykardi på 50 bpm, medmindre forsøgspersonen har en pacemaker
   7. Historie om anden eller tredje grads hjerteblok. Kandidater med en historie med hjerteblokade kan være berettigede, hvis de i øjeblikket har pacemakere og ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevant arytmi med pacemakere inden for 6 måneder før screening
   8. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
   9. Angioplastik eller stentimplantation inden for 6 måneder før screening
   10. Ukontrolleret angina pectoris inden for 6 måneder før screening
   11. New York Heart Association (NYHA) Klasse 2-4 kongestiv hjertesvigt
   12. Koronar/perifer arterie bypass graft inden for 6 måneder før screening
   13. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk i hvile >180 mmHg eller diastolisk blodtryk >110 mmHg)
   14. Komplet venstre eller højre grenblok
5. Systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonækvivalenter). Bemærk: Kort-kursus systemiske kortikosteroider (f.eks. forebyggelse/behandling af transfusionsreaktioner) eller anvendelse til en ikke-kræftindikation (f.eks. binyrebark) er tilladt.
6. Kvinde, der er gravid eller ammer eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen
7. Har kendt human immundefekt virus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B eller C infektion (screen test er ikke påkrævet). Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
8. Bevis på igangværende ukontrolleret systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion, der kræver behandling med intravenøse antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler. Bemærk: Personer med lokaliserede svampeinfektioner i hud eller negle er kvalificerede.
9. Alle aktive ukontrollerede systemiske sygdomme eller andre medicinske tilstande, der anses for at være dårligt kontrolleret af investigator, inklusive, men ikke begrænset til, blødende diateser
10. En historie med (ikke-infektiøs) ILD/pneumonitis, der krævede steroider, har aktuel ILD/pneumonitis, eller hvor mistanke om ILD/pneumonitis ikke kan udelukkes ved billeddiagnostik ved screening.
11. Lungespecifikke interkurrente klinisk signifikante sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungesygdom (f. lungeemboli inden for tre måneder efter undersøgelsens registrering, svær astma, svær KOL, restriktiv lungesygdom, pleural effusion osv.).
12. Alle autoimmune, bindevævs- eller inflammatoriske lidelser (f.eks. leddegigt, Sjogrens, sarkoidose osv.), hvor der er dokumenteret, eller en mistanke om lungepåvirkning på screeningstidspunktet. Alle detaljer om lidelsen skal registreres i eCRF for forsøgspersoner, der er inkluderet i undersøgelsen.
13. Nuværende brug af moderate eller stærke cytochrom P450 (CYP)3A-inducere (tabel 17)
14. Forud for fuldstændig pneumonektomi
15. Sygehistorie eller komplikation, der anses for upassende for deltagelse i undersøgelsen, eller en alvorlig fysisk eller psykiatrisk sygdom, hvis risiko kan øges ved deltagelse i undersøgelsen efter investigators mening
16. En historie med stofmisbrug eller medicinske tilstande såsom klinisk signifikante hjerte- eller lungesygdomme eller psykologiske tilstande, der efter investigatorens opfattelse kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse eller evaluering af de kliniske undersøgelsesresultater.
17. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for valemetostat og T-DXd eller et eller flere af hjælpestofferne.
18. Personer med symptomgivende hjernemetastaser eller forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, som ikke længere er symptomatiske, men som kræver behandling med steroider.